大部分早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者在手术前需要进行新辅助化疗，有助于缩小肿瘤、提高手术的可行性和成功率。其中，大约三分之一患者可以获得病理完全缓解、生存结局较好。不过，其余三分之二患者仍然残留病变、复发风险较高。手术后对外周血液进行循环肿瘤DNA（ctDNA）测序和循环肿瘤细胞（CTCs）计数的液体活检技术可以从分子水平和细胞水平检测微量残留病变，有望预测哪些患者可能复发，以便及时采取措施强化治疗。

近日，由美国印第安纳大学梅尔文布伦西蒙癌症中心研究人员领导的联合团队于JAMA Oncology杂志在线发表了BRE12-158研究预设二次分析报告，探讨了早期TNBC患者术前新辅助化疗后ctDNA和CTCs与复发和生存结局是否独立相关。BRE12-158是一项II期随机对照临床试验，旨在评估基因检测指导的治疗策略是否能够改善早期TNBC患者术前化疗后的生存预后。最新分析报告表明，将ctDNA测序和CTCs计数结合起来的新方法可以检测出女性TNBC患者在新辅助化疗后的残留病变，并预测疾病的复发。

据悉，印第安纳大学研究人员曾在2019年12月举办的第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上探讨了项目部分研究结果，但在最新发表的JAMA Oncology文章中更详细地分享了这些发现。研究人员强调，由于这种分子和细胞相结合的信号与疾病复发独立相关，且高于常规临床指标，因此有望成为未来新辅助研究的重要分层工具。

当前，新辅助化疗已经成为TNBC标准治疗方案之一。为识别真正能从新辅助化疗获益的患者，这一领域开展了许多疗效预测标志物的研究。即使如此，目前仍缺乏用于临床的特异性预测标志物。此前有关液体活检微小残留病灶（MRD）检测的研究主要集中在循环ctDNA上，包括此前印第安纳大学团队发表的TNBC研究，但在最新文章中，研究团队表示，因为有证据表明在一些未显示ctDNA信号的患者中可以检测到CTCs，因此将CTC作为第二种分析标志物，可以帮助提高捕获MRD信号的能力。

具体而言，该多中心随机对照二期临床研究将196例早期TNBC术前新辅助化疗后残留病变患者196例（平均年龄49.6±11.1岁）随机分为两组，一组针对新辅助化疗后基因组进行治疗，一组根据医师选择进行治疗。入组时，收集患者血液标本，并基于Foundation Medicine液体活检方法对142例患者进行ctDNA与生存结局分析；使用基于EpCAM阳性细胞筛选方法对123例患者进行CTCs与生存结局分析。

研究人员在142例患者中检测到ctDNA，在123例患者中检测到CTC，并且ctDNA和CTC阳性与较差的无病生存和总生存率显著相关。在ctDNA与患者预后方面，ctDNA与患者的无远处转移生存显著相关，ctDNA阳性患者的生存预后明显较差。而在CTC与患者预后方面，尽管CTC阳性的患者预后也较差，但结果未达到统计学差异；不过CTC计数高低与患者预后明显相关，CTC计数越高，患者的预后越差，差异均有统计学意义。而对于能够同时获得ctDNA和CTC分析结果的112例患者，CTC阳性与ctDNA阳性之间无显著关联。换句话说，有些患者对一种标志物呈阳性，而对另一种标志物不呈阳性。结果，当同时考虑这两种标记时，检测整个人群复发的敏感性最高：单独使用ctDNA诊断患者MRD的敏感性为79％，单独使用CTC诊断患者MRD的敏感性为62％，而两者的联合敏感性可达90%，ctDNA联合CTC可以更准确地预示患者的生存结果。与ctDNA+CTC双阴性患者相比，ctDNA+CTC阳性组患者组的无远处转移生存均显著降低，在第24个月时，无远处转移生存率分别为52%和89%。在无病生存和总生存方面也观察到相似的趋势。

不过研究团队也强调，该结果还尚不支持使用液体活检MRD指导常规临床实践，因为目前尚无证据表明早期发现残留疾病可为治疗改变提供信息，从而可真正改善患者预后。但是他们认为这些数据足以支持在新辅助治疗后的临床试验中立即使用他们的MRD策略，这将有助于进一步收集上述证据。除此之外，PERSEVERE研究将对BRE12-158当前得到的结果继续进行深入探索：基于ctDNA阳性将三阴性乳腺癌患者分层，并分配患者分别接受与基因组测序结果相匹配的靶向治疗。这项研究的结果或将为这部分高复发风险且缺乏治疗手段的患者提供个性化治疗思路。