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Cell | 以基因组学观点探讨新冠病毒起源,复旦大学张永振教授及合作者发表评论文章

新型冠状病毒SARS-CoV-2的持续流行引起了全球的极大关注。目前,新冠肺炎疫情已扩散至201个国家和地区,全球确诊病例累计超过超51万例。各国研究人员及相关机构正在加速推进治疗方法的开发及临床试验的进行。

3月26日,复旦大学张永振教授及悉尼大学Edward Holmes教授在Cell上发表评论文章“A Genomic Perspective on the Origin and Emergence of SARS-CoV-2”,对已有的SARS-CoV-2基因组数据进行了综述分析,并讨论了对该病毒起源的了解。

据文章介绍,首批报告的COVID-19病例与武汉华南海鲜和野生动植物市场存在重要的早期关联。在几年前,张永振教授团队曾访问过该市场,该市场出售多种哺乳动物。鉴于SARS-CoV-2具有人畜共患的起源,因此与这种“湿”市场的联系应该不足为奇。同时,从市场获得的“环境样本”的基因组序列(可能是表面),以及系统发育分析表明,它们与最早的武汉患者样本中的病毒密切相关。但目前缺乏直接的动物采样,很难明确这些环境样本中的病毒是来自该市场的动物,还是被已感染患者传播到市场的。需要注意的是,并非所有早期案例都与该市场相关,因此病毒的起源可能比最初怀疑的更为复杂。

张永振教授等在武汉华南海鲜市场拍摄的照片,来源:Cell

2020年1月11日,张永振教授与Edward Holmes教授合作,在开放式病毒学网站公布了第一个SARS-CoV-2完整基因组序列,这株病毒分离自武汉在12月底收治的一位新冠肺炎患者。初步分析显示,该病毒与SARS样病毒密切相关。目前,已有约200个公开发布的SARS-CoV-2基因组序列,促进了诊断检测的快速开发,并有助于研发有效疫苗和抗病毒药。

SARS-CoV-2与其他冠状病毒的比较

最早的基因组数据表明,SARS-CoV-2是β冠状病毒的成员,属于SARS-CoV的亚属(Sarbecovirus)。初步比较显示,SARS-CoV-2在核苷酸水平上与SARS-CoV相似度约为79%,且两者的刺突(S)蛋白核苷酸序列相似性约为72%。此外,SARS-CoV-2的长复制酶ORF1ab基因长度超过21kb,包含16个预测的非结构蛋白和许多下游开放阅读框(ORF),其功能可能与SARS-CoV相似。

相比之下,SARS-CoV-2与在云南蝙蝠体内发现的冠状病毒RaTG13的核苷酸序列相似性约为96%。由于基因之间的相似性模式差异很大,以及考虑到密切的进化关系,SARS-CoV-2基因组结构类似于其他β冠状病毒的基因结构很容易理解。

但同时,SARS-CoV-2与RaTG13在基因组的许多关键特征上有所不同。其中最关键的差别是,在新冠病毒S蛋白的S1和S2亚基之间有一个特殊蛋白酶切割位点(残基PRRA)。虽然在其他人类冠状病毒以及高致病性禽流感病毒株中也存在类似的多碱基插入,但相关的β冠状病毒中并未出现这种插入现象,研究人员猜测这可能与增加冠状病毒感染力有关。此外,受体结合结构域(RBD)与病毒感染人体细胞的能力有密切关系,SARS-CoV-2和RaTG13的RBD相似度仅约85%,并且仅共享六个关键氨基酸残基中的一个。序列和结构比较均表明,SARS-CoV-2 RBD非常适合与人ACE2受体结合,这与SARS-CoV相似。

SARS-CoV-2的起源与隐秘传播

更重要的是,在2019年从云南另一只蝙蝠中获取的病毒RmYN02中,研究人员观察到S1 / S2裂解位点上氨基酸PAA的独立插入,这些插入事件可能反映了冠状病毒自然进化过程的一部分。

目前,SARS-CoV-2的起源并不清楚。文章作者认为,对于多种冠状病毒而言,蝙蝠无疑是重要的储藏库。但蝙蝠在SARS-CoV-2人畜共患起源中所起的确切作用尚未确定。尽管SARS-CoV-2与SARS-CoV密切相关,序列相似性为96%~97%,但实际上这可能代表了20多年的序列进化。几乎可以肯定的是,更多的采样甚至将发现与SARS-CoV-2亲缘关系更近的其他蝙蝠病毒。其中一个关键问题是,这些病毒或其他任何动物的病毒是否包含关键的RBD突变以及与SARS-CoV-2中相同的蛋白酶切割位点插入,这些问题或有助于确定SARS-CoV-2的起源。

此外,SARS-CoV-2与已有冠状病毒的生物学差异很明显。SARS-CoV-2的传染性明显更高,其流行病学动态与SARS-CoV完全不同。当务之急是确定支撑SARS-CoV-2惊人传播能力的病毒学特征。

尽管蝙蝠很可能是该病毒的储存宿主,但它们与人类之间的一般存在生态隔离,其他哺乳动物很可能充当病毒的“中间”宿主。在此期间,SARS-CoV-2能够获得有效的人类传播所需的部分或全部突变。为确定这些可能的中间宿主,很多国内外研究团队进行了追踪研究。近日,管轶教授与胡艳玲教授联合研究团队在Nature发布了一项重磅研究成果,研究团队在非法进口到中国南部的马来穿山甲中发现了与SARS-CoV-2密切相关的病毒,序列相似性约为85%~92%。但迄今鉴定出的所有穿山甲冠状病毒序列中,都缺少在SARS-CoV-2中观察到的一种特异性改变,因此仍难以确定它们在SARS-CoV-2感染人类过程中的作用。

研究作者认为,不能排除SARS-CoV-2在一段时期内获得了一些关键突变该病毒可能比预期的更早在人群中出现,但由于无症状感染(具有轻度呼吸道症状)而未被发现。在隐性传播期间,该病毒可能逐渐获得了关键突变,包括RBD和蛋白酶切割位点插入,使其能够完全适应人类。显然,呼吸道感染的回顾性血清学或宏基因组学研究对确定这种情况是否正确还有很长的路要走。

参考资料:

A Genomic Perspective on the Origin and Emergence of SARS-CoV-2,  Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.035

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30328-7#main-menu

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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