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Nature子刊|新计算分析工具可基于染色质相互作用破译GWAS中的非编码变异,识别大脑疾病风险基因

精神分裂症和阿尔茨海默氏病等脑部疾病是世界上最复杂的疾病之一。但由于科学界对这些疾病的遗传学和神经生物学机制了解有限,其治疗手段仍然十分匮乏。全基因组关联研究(GWAS)的出现彻底改变了科学界对许多疾病遗传结构的理解,包括这些脑部疾病。但相关研究发现,大多数脑部疾病的风险变异存在于非编码基因组中,这使得破译这些疾病的生物学机制变得十分困难。

在今日发表于Nature Neuroscience的一篇最新文章中,一种新型计算工具的问世或将有助于推动该研究领域的发展

日前,来自北卡罗来纳大学医学院的研究人员成功开发了一种名为“H-MAGMA”的新型计算工具。该工具通过整合染色质相互作用图谱,改进了现有技术MAGMA,能够基于全基因组关联研究将非编码基因变异与与疾病相关基因进行关联研究人员利用该工具对9种精神疾病和神经退行性疾病的遗传基础进行了研究,并鉴定了与每种疾病相关的新基因。研究发现,与精神疾病相关的基因通常在生命的早期阶段表达;而与神经退行性疾病相关的基因在晚年表达。最后,研究人员还将这些与疾病相关的基因与特定的脑细胞类型进行了关联。研究团队表示,通过将H-MAGMA添加到现有分析框架中,能够有助于进一步破译大脑疾病的神经生物学基础

“通过使用H-MAGMA,我们能够将非编码变异关联到其靶基因,这一挑战此前限制了科学家从脑疾病的全基因组关联研究中得出有意义生物学假设。”论文通讯作者、北卡罗来纳大学医学院神经科学家Hyejung Won表示。“此外,我们发现了脑疾病遗传学的重要生物学基础,我们认为这些分子机制可以作为潜在的治疗靶标。”

迄今为止,科学家们发现了数百个与人类患病风险相关的基因组区域,但了解这些遗传变异如何影响健康仍然是一个巨大挑战,因为大多数变异位于基因组中非编码区域。因此尚无法清晰地定义它们的具体作用。此前研究表明,尽管非编码变异可能不会直接编码蛋白质,但它们可以与基因表达相互作用并调节其表达。也就是说,即使这些变异不直接导致蛋白质的生成或编码,也可以帮助调节基因如何产生蛋白质。

Hyejung Won介绍说:“考虑到非编码变异的重要性,并且它们构成了GWAS发现的很大一部分,我们试图利用人脑中的染色质相互作用图谱将它们与相互作用的基因联系起来。”利用以上手段,研究人员对9种不同脑部疾病的遗传学和生物学基础进行了探索,包括精神分裂症、自闭症、抑郁症和躁郁症等精神疾病,以及阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和多发性硬化(MS)等神经退行性疾病。利用计算工具H-MAGMA,研究人员可以将非编码变异与其相互作用基因相关联。

除此之外,研究人员能够利用H-MAGMA回答的另一个重要问题是哪些细胞直接参与了脑部疾病的发生,从而帮助阐明细胞病因,这是至关重要的信息。因为大脑是一个复杂的器官,具有许多不同的细胞类型,它们对治疗的反应可能不同。为了区分与每种脑部疾病有关的关键细胞类型,研究人员发现与精神疾病有关的基因在谷氨酸能神经元中高表达,而与神经退行性疾病有关的基因在神经胶质细胞中高表达,这进一步证明了这两种疾病群如何进行区分。

值得关注的是,研究人员还将这些疾病的核心生物学过程进行了归类。“通过分析,我们发现新的脑细胞的产生、转录调控和免疫应答对于许多脑部疾病至关重要”,Hyejung Won表示。此外,研究人员还生成了一系列精神疾病共享基因的列表,以描述精神疾病之间的常见生物学原理。

据悉,H-MAGMA工具可以公开获取,因此该工具可以广泛应用于遗传学和神经科学领域,以帮助扩展相关研究,最终造福患者。

参考资料:

1. Sey, N.Y.A., Hu, B., Mah, W. et al. A computational tool (H-MAGMA) for improved prediction of brain-disorder risk genes by incorporating brain chromatin interaction profiles. Nat Neurosci (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-0603-0

2. Scientists create tool to detect genes associated with psychiatric, brain diseases

3. H-MAGMA Could Change How Brain Genomics Are Studied

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本文由 测序中国 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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