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Nature重磅 | 科学家发现600多个新癌症基因靶点!CRISPR-Cas9筛选技术助力靶向药开发

在癌症治疗研究中,科学家和制药公司一直在努力探索新的靶向疗法,选择性地杀死癌细胞,使健康组织不受伤害。目前,新靶向药物研发非常困难。一个靶向药物的研发成本约为1~2亿美元,但大约90%的药物在开发过程中失败。因此,在该过程开始时选择良好的药物靶点被视为药物研发最重要的部分。

为了提高药物研发效率,Wellcome Sanger研究所、葛兰素史克(GSK)、EMBL-EBI和OpenTarget的科学家进行了一项大型的CRISPR筛选癌症基因研究。该研究团队利用基因组规模的CRISPR筛选技术构建了一个新的癌症依赖基因资源库,并开发出一种可优先考虑现有癌症药物靶点和发现新靶点的基因评分计算框架。该最新研究中所描述的CRISPR筛选方法可以通过促进新的、多样化和更有效的癌症药物靶点组合,为药物开发的初期阶段提供信息。4月10日,相关研究结果发表在《自然》上。

研究团队对来自30种癌症类型的300多个人类癌细胞系进行了CRISPR-Cas9筛选。他们将细胞适应性效应、基因组生物标志物和药物开发靶点的易处理性相结合,以系统地优先考虑特定组织和特定基因型的新靶点。利用这种方法,研究人员最终验证Werner综合征ATP依赖性解旋酶(WRN)可作为具有微卫星不稳定性特征的多种癌症类型的合成致死靶点。

图:优先考虑多种癌症类型靶点的策略。结合CRISPR-Cas9基因适应性效应,基因组生物标记物和用于药物开发的靶点易处理性。

为全面记录癌细胞适应性所需的基因,研究人员首先在339个癌细胞系中,针对18,009个基因进行了CRISPR适应性筛选。经过质量控制,该研究最终分析数据来自30种不同癌症类型19种不同组织的324个细胞系,包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见癌症和卵巢癌、胰腺癌等临床需求未满足的癌症类型。根据获取的基因数据,研究人员在每个细胞系中平均发现1,459个适应基因,其中41%的靶点基因在一种或多种细胞系中具有适应性效应。经过分析,83%具有适应效应的靶点基因可在约50%的癌细胞系中诱导依赖性。

图:最终研究分析中的癌细胞系。

为识别核心适应基因,研究团队开发了一种被称为ADaM的统计方法。在13种癌症类型中,研究人员利用该方法至少将12种适应基因归类为泛癌核心适应基因,平均分析鉴定了866个癌症类型特异基因和553个泛癌核心适应基因。在ADaM鉴定的泛癌核心适应基因中,有399个基因此前被定义为细胞必需基因。其中,125个基因参与了基本细胞过程,其余132个基因为新鉴定的基因,并在细胞管家基因和通路中有显著的富集。

该研究发现,来自血液癌症的细胞系具有最独特的核心适应基因。研究进一步分析发现,具有癌症类型特异性的核心适应基因通常在匹配的健康组织中高表达,这与在基本细胞过程中预测的作用一致。该结果表明,如果将这些核心适应基因作为靶点,可能显示出潜在的毒性。

研究人员在文中表示:“总体来说,使用该统计学方法,我们改进和扩展了目前对人类核心适应基因的认识,并确定了可能具有高毒性的基因,这是不太理想的治疗靶点。此外,由于该研究数据集规模很大,目前可以识别特定环境的适应基因,其中许多基因拥有与核心适应基因相似甚至更强的适应损失效应。”

为获得特定环境下的适应基因清单,研究人员开发了一个计算框架,为每个基因分配一个优先级分数,以排除可能具有潜在毒性的不良靶点基因、核心适应基因以及未表达或纯合缺失的基因。每个基因70%的优先级评分来自不同依赖细胞系的CRISPR实验证据,其依据是适应效应的大小、适应性缺陷的重要性、目标基因白表达、目标基因突变状态和同一通路的其他适应性证据。

利用该评分策略,研究团队最终确定了628个独特的优先靶点,包括泛癌靶标基因和癌症类型特异基因。在不同癌症类型中,优先靶点数量相差约3倍。目前,大多数癌症类型的优先靶点(74%)仅在一到两种癌症类型中被识别出来,这强调了上下游序列的特异性。大多数泛癌靶点(88%)在癌症类型特异性分析中得到了确认。

图:癌症治疗优先靶点根据药物开发的易处理性分类为1、2和3组。

随后,研究人员根据易处理性将确定的优先靶点分为三组。第1组由临床或临床前研发中批准的抗癌药物或化合物的靶点组成。第2组由在临床研发中没有药物但有证据支持目标可处理性的靶点组成。第3组由没有任何证据支持或缺乏能告知可处理性信息的靶点组成。研究结果显示,第一组优先靶点中富含蛋白激酶,突出了该类靶点药物开发的焦点。此外,与第2、3组相比,第1组靶点的功能更加多样化。第2组很有可能是通过传统模式即可处理的新靶点,是药物研发的优先候选靶点。

研究人员强调,该研究证实了WRN解旋酶是MSI类型癌症的一个有潜力的靶点。WRN在DNA修复、复制、转录和端粒维持中具有不同的作用。该研究的发现表明,解旋酶是维持MSI大肠癌细胞体内生长所必需的。

CRISPR技术为加速肿瘤药物靶点的发现提供了一种独特的工具。除了发现优先癌症靶点外,该研究中描述的CRISPR筛选技术还能帮助绘制癌症依赖性图谱( Cancer Dependency Map)。这是一项巨大的工作,旨在识别不同癌症中存在的所有靶点,以便科学家利用这些信息为下一代精确癌症治疗提供证据支持。

随着临床需求的扩大,癌症治疗研究需要采用新的方法来有效地考虑适合的候选靶点。该研究发现了数千个关键的癌症基因,确定了数百个可能的癌症治疗新靶点。新开发的靶点优先级评估系统可以缩小研究范围,有助于提高药物研发成功率。希望相关研究成果能够尽快得到验证和深入分析,对癌症患者的治疗方式产生积极影响,也希望能有更多更好的靶向药物成功开发,帮助更多癌症患者接受有效的治疗。

参考资料:

1. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens

2. Genome-Scale CRISPR Screening Helps Identify New Cancer Drug Targets

3. CRISPR Ranks Top 600 Cancer Targets

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本文由 测序中国 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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