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迄今最全面大脑基因图谱研究成果公布!揭示自闭症、精神分裂等精神疾病发病机理

近日,迄今为止最全面的人类大脑基因组分析工作宣告完成,来自15个机构的多学科研究人员对大脑的发育分子机制以及自闭症、精神分裂症、双向情感障碍等神经精神疾病与基因的关联进行了深入分析,成功绘制了人脑基因组图谱。12月13日~14日,10篇相关研究成果分别发表在 Science、Science Translational MedicineScience Advances上。值得一提的是,中国中南大学刘春宇、陈超课题组在该研究中也作出了重要贡献,并发表1篇Science和2篇Science Translational Medicine文章

大脑是人体最复杂的器官。健康的大脑发育和神经功能依赖于转录组的精确时空调控,而转录组在不同大脑区域和细胞类型中有很大差异。已有研究揭示了神经精神病遗传学中的高风险多基因结构,涉及多种常见变异和罕见变异。但由于大多数遗传变异存在于基因组的非编码区,因此人们对大脑基因调控和表观基因组尚没有全面的了解,这极大地阻碍了基因突变与疾病之间联系的研究。

为解决这一问题,2015年,美国国家心理健康研究所成立了PsychENCODE联盟,以描述人类大脑的全基因组特征,并阐明其在发育、进化和神经精神障碍中的作用。本次研究工作由PsychENCODE组织发起。目前,该联盟的RNAseq数据已被用于分析自闭症、精神分裂症或躁郁症患者大脑中的RNA水平。

自 PsychENCODE成立至今,来自15个机构的研究团队已经对2100多个大脑进行了转录组、表观基因组学和基因组数据的分析,并在组织和单细胞水平上绘制成人大脑的综合图谱。这些大脑样本来自死后成年人,包括具有典型神经特征或者诊断为精神分裂症、自闭症、双相情感障碍的患者。本次 Science等期刊报的文章主要围绕三个主题展开:人类大脑发育分析、大脑疾病转录组检测、组织和单细胞数据与深度学习方法的整合。

全面的成人大脑功能基因组资源整合

部分研究介绍

人类大脑发育分析:耶鲁大学牵头的联合研究团队完成了部分大脑发育研究工作。研究人员利用单一基因活性和调控网络的绝对数据范围,帮助研究人员快速评估精神分裂症、双相情感障碍等疾病的风险,其准确性比传统遗传风险变异分析高6倍。研究人员还发现,这些风险变异在大脑发育早期就会影响基因功能,并在不同的发育阶段进入不同的组织器官,其显现出症状的可能性也增加。

在另外2篇文章中,耶鲁Nenad Sestan实验室的研究结果解释了“为什么自闭症和精神分裂症等许多神经精神疾病的风险会随着时间的推移而变化?”该实验室发现,在发育过程中,人脑16个区域之间细胞类型的差异可能是决定遗传风险是否转化为神经精神障碍的一个关键因素

研究团队还发现,细胞类型和基因表达活性的最大变化发生在产前发育的早期,在妊娠晚期和幼儿期会减少,并在青春期早期再次增加。此外,在不同时期,风险易感基因往往会在某些大脑区域形成不同的神经网络。与自闭症相关的神经网络倾向于在发育早期形成,与智商、精神分裂症相关的则在晚期形成。研究人员表示,导致神经精神障碍的分子事件可以先于症状几个月甚至几年。同时,研究结果还显示了与疾病相关的基因是如何在特定的细胞类型中表达的,这有助于确定特定疾病相关基因变异的范围和影响。

大脑疾病转录组检测:刘春宇、陈超课题组联合加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究团队对1695名成年人大脑进行了RNA测序,包括自闭症、精神分裂、双相障碍和正常人。通过数据分析发现,在神经精神疾病患者的大脑中,超过25%的转录组成分在疾病和正常对照中存在差异表达和差异剪切的情况(如在一个或多个调控中改变剪接模式或表现不同的丰度),且转录组水平的变化对疾病的贡献最大。此外,疾病风险位点可能通过顺式基因表达调控作用于疾病。

在2篇Science Translational Medicine文章中,刘春宇、陈超课题组整合分析了394个人脑样本的3套不同RNA数据,在全基因组范围内构建miRNA和mRNA共表达网络,发现了一个与疾病相关的基因共表达模块。另一篇文章则是关于疾病风险的研,该团队基于正常人脑和发育大脑的RNA数据,在全基因组范围内研究精神分裂风险相关的10个CNV缺失区域内的长链非编码RNA对疾病风险的作用,并发现了一个共有的、与神经功能相关的长链非编码RNA共表达模块。

人诱导干细胞研究概述

组织和单细胞数据与深度学习方法的整合:对于研究产生的大流量数据,研究团队还开发了分析工具。在一项研究中,北卡罗来纳大学医学院(UNC)医学院的研究人员利用人工智能建立了一个模型,该模型可以根据人的基因组和基因表达数据预测各种精神疾病的风险。研究人员认为,这将对患者的风险评估和诊断产生重大影响。同时,在发表在Science Advances的研究中,研究团队建立了调控网络的模型系统:人诱导多能干细胞衍生的脑类器官和原代培养的嗅神经上皮细胞。该研究所有数据和相关分析产品均可从联盟网站(psychencode.org)获得。

该研究成功在单个细胞和人类行为水平上,将分子、基因及其调节元件与更高水平的生物复杂性联系起来。虽然目前并不能根据基因图谱为精神分裂或自闭症等疾病提供一个很好的鉴定,但我们确实在逐渐了解这些疾病。虽然这些新发现只是大脑基因研究的冰山一角,对于人脑起源、发育及功能的研究还将继续,但该研究确实在揭示大脑新机制方面起到了革命性的作用。未来,还有很多未知等待我们去挖掘。

参考资料:

1.Revealing the brain's molecular architecture.

2.Analysis of 2,000 Brains Provides Clues to Schizophrenia, Autism.

3.In the developing brain, scientists find roots of neuropsychiatric diseases.

4.Gandal MJ, et al.Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD,  schizophrenia, and bipolar disorder. Science. 2018 Dec 14;362(6420).

5.Chen C, et al.The transcription factor POU3F2 regulates a gene coexpression network in brain tissue from patients with psychiatric disorders. Sci Transl Med.

6.Meng Q, et al.The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes. Sci Transl Med. 2018 Dec 13.

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本文由 测序中国 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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