科研

高通量甲基化无创检测:迈入液体活检2.0时代

恶性肿瘤严重威胁着人们的生命健康,“早发现、早诊断、早治疗”对于肿瘤防治具有不可替代的重要意义。随着精准医疗迈入第三个年头,我们在肿瘤领域看到了越来越多鼓舞人心的新技术、新产品、新希望,而今年三月发表于Nature Genetics上的“高通量甲基化无创肿瘤检测”技术无疑是新一轮肿瘤精准医疗浪潮中最为闪耀的一朵浪花。高通量甲基化无创检测有何优势?它如何在大人群、大队列和大数据的帮助下走向临床?“搞了一个大新闻”的鹍远基因又有着怎样的布局和野心?带着这些问题,测序中国邀请到了著名旅美科学家,约翰霍普金斯大学的高远教授与加州大学圣地亚哥分校的张鹍教授,以及鹍远基因联合创始人、CEO张江立接受采访,精彩内容即刻奉上。

技术 | 双重信号实现肿瘤早期检测和组织定位

基于肿瘤患者体内的ctDNA可以进行肿瘤的早期检测,但这些方法却不能追溯到肿瘤发生的位置。为了攻克这一问题,张鹍教授的团队开发出了一种新型液体活检技术,该技术不仅可以在肿瘤早期进行检测,而且能够实现组织定位。当肿瘤开始发生时,癌细胞与正常细胞竞争营养物质和空间,在此过程中杀死正常细胞;当正常细胞死亡时,正常细胞将其DNA释放到血液中,由于不同组织具有特殊的甲基化谱,因此通过筛查CpG甲基化单倍型标签可以实现病变组织的定位。

测序中国:高通量甲基化无创检测是否适用于所有的肿瘤,还是只有部分肿瘤可以实现定位?

张鹍教授:理论上说,这一技术可以适用于所有的癌症,由于血脑屏障的存在,在脑瘤发生的情况下会有多少cfDNA流入到血液中,能否被准确地识别还需要更为深入的研究,但是在其他器官发生肿瘤的情况下,高通量甲基化无创检测具有比较良好且稳定的效果。

张鹍教授

测序中国:在研究过程中,建立甲基化的数据库是一项重要的工作。那么在这一过程中是否考虑到了年龄、性别等参数的影响?

张鹍教授:对于甲基化来说,年龄的影响相比于不同细胞、不同组织间差异带来的影响来说是比较小的。我们在数据库建立的过程中,搭建了10个不同组织(肝脏、小肠、结肠、肺、脑、肾、胰腺、脾、胃和血液)全部CpG甲基化模式的数据库,具有较高的代表性。下一步,我们会对每个器官进行细分,比如肺癌就分为腺癌和鳞癌,我们会区分不同的细胞优化我们的数据库。现在已经有了一个很好的框架和模板,接下来的工作就是去丰富它。

测序中国:复旦泰州大型队列研究积累了近20年的160万份样本,与复旦大学泰州健康科学研究院进行的癌症早筛研究项目对于高通量甲基化无创检测技术的优化和临床转化有着怎样的意义?

张鹍教授:与泰州人群队列的合作项目非常关键。泰州队列为我们高通量甲基化无创检测技术的样本收集和验证提供了一个非常好的解决方案。泰州队列具有许多得天独厚的优势。

一项技术应用于临床,大规模的临床验证是必不可少的。对于癌症监测或是高危人群筛查来说,样本的收集相对较为容易,但是对于健康人群的早筛项目来说,样本获取面临着现实的困难。所以我们需要类似泰州的人群跟踪、队列跟踪的项目,才有可能拿到受检者没有发病前的血样,从而实现有效的验证。

另一方面,泰州的队列具有很多优点,首先它是中国人群,其次它的表型收集得很全,不仅限于肿瘤相关的表型。我们现在做DNA甲基化的检测,未来可能不仅仅应用于肿瘤,还可以用来识别、监测各种脏器的损伤,比如说雾霾可能会对肺有损伤,如果喝酒喝多了对肝有损伤,部分中药也会对肝有毒性,泰州队列的表型信息很丰富,为未来研究提供了非常广阔的空间。

测序中国:您认为肿瘤早筛距离走向大众还有多远?

张鹍教授:我想大概需要五年的时间,因为验证环节是比较耗时的。

张江立先生

张江立先生:关于临床应用的问题,我想补充一下。肿瘤早筛根据受众的人群分为两类,高危人群和健康人群。就高危人群来讲,我想在未来一两年内我们就有机会推出自己的产品,它的验证过程会比较快。而对于健康人群,我们希望借助与金院士的合作,基于健康人群大队列进行充分、严谨的验证,周期相对会较长。我相信有部分产品会率先推向市场造福大众。

除了临床价值的充分验证之外,成本也是一个很重要的因素。随着技术的发展,希望在我们的努力下,可以让每个人都用上先进的检测技术,让每个人都享受健康的权利。

创业 | 八年磨剑,铸造核心技术优势

测序中国:2009年的时候,张鹍教授和高远教授共同开发了第一个大规模DNA甲基化靶向测序技术,而近期鹍远基因在肿瘤早筛领域推出了ctDNA和甲基化的联合检测。在目前国内多数单技术型的检测产品中独树一帜。结合您多年研究和创业的经历,您有哪些感触或是建议?

高远教授

高远教授:我觉得这个问题问得非常好。有句话叫“台上一分钟,台下十年功”,不管是做研究还是做产业,没有技术和经验的积累,盲目地去追热点是无法成功的。我们多年来的学术成果,有当年度全世界引用数排名前十的文章(2011,Nature),有Nature Biotechnology的封面文章,这些构成了我们的软实力,说明我们有能力应对不同的技术平台和检测方法,可以很好地结合突变、甲基化和基因表达,提供更为准确和完整的肿瘤检测,这是我们和其他公司不太一样的地方。

鹍远基因也有着很好的团队文化。创业就像玩美式足球,你有四次机会,你有一个目标,你一定要冲过去,其中会有很多人来阻拦你,你可能也会摔倒,你也会出错误,有些时候你必须倒退,但是你有四次机会来向前推进10码。然后通过若干次10码的进攻,最后突破对方端线实现达阵,成为最后的winning team。我们的整个团队也是秉持着这样的精神在做事,carry the ball,we continue no matter what are the difficulties。

商业规划 | 资本不是双刃剑

测序中国:张鹍教授的甲基化检测技术已经申请了全球的专利,并且独家授权给了鹍远基因,那么下一步鹍远有着怎样的商业规划?

张江立先生:这个技术事实上在两年前就已经申请专利,并且在去年完成了独家授权。我们去年就已经与复旦泰州健康研究院签了战略合作协议,之所以项目没启动就是因为等这篇文章先出来,有一个知识产权上的顺序的问题。事实上我们在前期做了很多的准备。接下来我们会很广泛地、全癌种地推进检测技术的应用,以及癌症以外的其他疾病领域的应用。我们也希望尽快能够跟更多的国内外专家一道合作把技术推向临床。

高远教授:这样一篇重磅的文章出来,在世界范围内产生了很大影响。尤其是美国的各种报纸上。有的人看了媒体报道,从英国写电邮给张教授说,我妈妈有了这个病,我怎么办?能不能把她的样本送到美国检测——文章的影响力可见一斑。

文章发出来之后,接下来要做什么呢?我们希望通过对泰州队列进行回顾性研究,进行技术的验证,实现对肿瘤早期诊断的突破。我们要通过正在开展的这些研究,推动医生和公众意识的进步,但是做到这一点需要大量的资本。美国的Grail融了10亿美金,因为在美国做样本的搜集、整理、储存比中国贵很多。中国的优势在于大科学,中国有大规模人群和队列,政府的战略眼光和组织能力也很强,所以我们在整合多方面资源后,最后有可能实现弯道超车。但是即使这样也要花很多钱,需要较长的时间进行科学和严谨的临床验证。现在有不少风险投资者已经在和我们洽谈。

测序中国:就是说已经有资本向鹍远伸出了橄榄枝。

高远教授:不仅是中国的资本,还有美国的资本,包括美国的最有名的这些在液体活检方面的公司也对我们伸出橄榄枝。肿瘤的早期筛查,覆盖面是70亿人,它关系着生存和死亡,所以市场空间很大,资本的机会也很大。

测序中国:甲基化这篇文章加速了鹍远融资的进度。但同时有观点认为,资本也是一把双刃剑。请张江立先生谈一谈对这句话的理解。

张江立:事实上,我不认为资本是双刃剑,资本是产业转换的加速器。虽然我们有尖端的人才和很好的技术,我们有很远大的理想,希望把我们的技术加快转化,能够造福于患者,造福于人类。但如果没有资本支持,我们是走不到今天的。就像高教授讲的,癌症早筛这个研究是需要大量的资本的投入的。有这些资本的投入,我可以把原来三年的工作在两年做完,两年的工作在一年内做完。我们的技术可以更快地转化为成果,更快地去造福患者。所以我不认为资本是双刃剑,资本跟我们是非常好的伙伴。

左手是技术,右手是资本,我们可以说是这个桥梁,把这个技术和资本融合在一起,最后能够让它真正地实现价值。

测序中国:鹍远还有哪些技术在申请知识产权保护,或者已经获得了知识产权保护?

张江立:我们已经获专利的,除了这个高通量的无创甲基化检测技术的全球专利,我们在单细胞测序方面有两个专利在鹍远,也是全球专利。还有更多的专利在申请过程中,包括我们在美国研发中心开发的一个全新的液体活检技术专利,包括新的无创产前诊断技术的专利。高远教授是做无创产前诊断技术的先驱者,目前我们新技术的专利也在申请当中。这些预计都会在今年的夏天左右完成申请。

所以大家可以看到,鹍远走了一条持续创新的发展道路。我们不仅仅满足于一个专利,不仅仅满足于一篇paper,而是会源源不断地通过技术的研发、转移、产业化的通路,不停地创造新技术,研发新产品,推广新应用。这是我们非常骄傲,也非常自豪的地方。

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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