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《NEJM》重磅研究:成功绘制27种癌症免疫治疗TMB与客观缓解率线性关系图,可预测超过一半的免疫治疗响应

肿瘤免疫治疗是肿瘤领域的研发热点,近几年,免疫治疗好消息不断,目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。目前,已有部分肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA批准应用于临床,如PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂(ICIs)、CAR-T疗法等。专家预测,肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的另一场革新。

肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果,虽然肿瘤仍是目前医学界的一大难题,但它并非“毫无破绽”。例如,肿瘤基因突变产生的肿瘤新抗原会被免疫系统识别,进而被免疫系统杀死和清除。而肿瘤突变负荷(TMB)便是肿瘤基因组的每个编码区域的总突变数。TMB越高,肿瘤表达的新抗原越多,被免疫系统识别的可能性也就越大。研究发现,TMB可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗的新型生物标志物,但在不同类型肿瘤中,TMB对免疫治疗效果的影响及响应关系尚不清楚。 

近日,来自约翰·霍普金斯大学的科学家在《新英格兰医学杂志》上发表了一项最新研究,文章题为“Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition ”。该研究评估了TMB与癌症免疫治疗客观缓解率之间的关系,并绘制了27种癌症抗PD-1/PD-L1治疗时的中位TMB与客观缓解率的线性关系图。研究表明,55%不同类型肿瘤的客观缓解率差异可以用TMB来解释。

为评估TMB与客观缓解率之间的关系,研究人员首先使用特定检索词,包括nivolumab、BMS-936558、pembrolizumab等,在MEDLINE数据库进行了检索(2012年1月1日至2017年10月23日),并对发表在美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲医学肿瘤学会(ESMO)和美国癌症研究协会(AACR)上的摘要文章也进行了搜索,以确定这些癌症类型或亚型抗PD1/PDL1治疗的临床数据。

27种肿瘤类型或亚型客观缓解率数据汇总

研究中排除了少于40人的研究,仅研究了与其他药物组合的抗PD1疗法,以及基于PD-L1表达或其他免疫相关生物标志物选择患者的研究等也被排除。所以,该研究仅对抗PD-1/PD-L1的单药治疗临床试验进行了分析,该单药治疗包括至少10例不考虑PD-L1表达的肿瘤患者。通过分析各种癌症使用ICIs药物的临床试验结果,并将其与数千例包含TMB数据的肿瘤样本结合起来,最终确定了27种具有客观缓解率数据的肿瘤类型或亚型。

图:在27种肿瘤类型中,抗PD-1或抗PD-L1治疗的肿瘤突变负荷与客观反应率之间的相关性

研究人员还绘制了PD-1/PD-L1抑制剂治疗的客观缓解率与不同肿瘤类型的中位TMB之间的线性关系图,发现TMB和客观反应率之间存在显著的相关性(P<0.001),相关系数为0.74,表明55%的不同癌症类型客观缓解率的差异可以通过TMB来解释,强调了TMB与多种癌症中抗PD-1疗法的效果之间的相关性。

论文作者甚至提炼了PD-1抑制剂治疗特定肿瘤的客观缓解率预测公式: ORR= 10.8 × log(X) − 0.7 (X为每Mb DNA的体细胞突变数),能对未经过PD-1抑制剂治疗过的肿瘤类型进行客观缓解率预测,如基底细胞癌和肺癌的肉瘤样癌的中位TMB分别为47.3/Mb和7.2/Mb,预期临床客观缓解率分别为40.1%和20.6%,这也是该研究另一个重要发现。

虽然对研究中的绝大多数癌症类型来说,一致性和相关性基本符合,但仍然有一些例外。例如,默克尔细胞癌的TMB整体水平不高,但它对ICIs药物的响应性却非常好,分析发现,这可能是因为默克尔细胞癌通常是由病毒引起的,会因此激发强烈的免疫应答。相比之下,大部分结直肠癌类型都有中等TNB,但它对ICIs药物的响应并不好,这部分原因仍是未知。但最终都可以利用肿瘤产生的新生抗原被免疫系统识别进行解释。另外该研究分析的局限性在于,测序的肿瘤样本可能与评估临床反应的样本存在差异,并且许多不同的因素都会影响肿瘤对ICIs药物的临床反应。

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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