科研

癌症之所以难治:“狡猾”的癌细胞操控损伤DNA修复

日前,在一组人类结肠癌细胞及小鼠实验中,约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家表示,他们有证据表明,当用来修复DNA的一部分细胞机制遭到损坏,无法完成它们的正常工作时,癌症就发生了。研究人员表示,如果进一步的研究证实了这些发现,可能会引导科学家研发全新的靶向分子抗癌药物或新型癌症复发的检测。

科学家早以发现慢性炎症是癌症的危险因素,可以造成DNA损伤。此外,癌细胞的传播能力部分是由于所谓的“表观遗传学”因素。5月8日,发表于Cancer Cell杂志上的研究表明,研究人员发现了这两种现象之间的联系,将注意力转移到CHD4蛋白(chromodomain helicase DNA-binding protein)上,该蛋白质与DNA损伤修复有关。本研究的主要研究人员Limin Xia及Baylin设计了一系列实验来确定CHD4蛋白如何修复DNA损伤。

首先,研究人员将人结肠癌细胞暴露于双氧水中,通过炎性样过程对DNA造成损伤。实验表明,CHD4蛋白在暴露于双氧水的的数分钟内出现于DNA损伤位点,接着一组其他的蛋白质“修复成员”也相继出现,其部分由DNA甲基转移酶组成,蛋白质甲基基因“沉默”或关闭。随后,研究团队使用激光束对结肠癌细胞造成DNA损伤,CHD4蛋白及其他修复蛋白成员再次进入被损伤部位。

CHD4 at DNA domain sites in a colon cancer cell at one, five and 15 minutes.

Credit: Limin Xia and Feyruz Rassool

Baylin表示,这个结果表明,CHD4及其伴随的蛋白质可能是修复DNA损伤系统的通用组成部分。当研究人员通过破坏基因阻止细胞制造CHD4时,其伴随的蛋白质在暴露于双氧水或激光后也未出现。

Baylin推测说,在细胞修复DNA时,存在关闭损伤区域基因的机制。然而,“维修团队”可能会在一些基因上逗留,即使在DNA修复完成后或正在进行中,以保证基因被关闭。

研究人员注意到,被关闭的基因类型可能与癌症有关。研究人员认为,已经甲基化并因此在结肠癌细胞中被关闭的8种基因很可能是潜在的抑癌基因。进一步调查显示,这些基因上也有丰富的CHD4。当研究人员阻止细胞制造CHD4时,这些基因被重新激活,产生能够阻止癌细胞传播的蛋白质。

通过对照Cancer Genome Atlas数据库,调查人员发现结肠癌、肺癌等其他癌症的CHD4水平在30%~40%之间,显著高于健康组织。

为了研究被损伤的DNA如何吸引CHD4,研究人员寻找其他可能吸引CHD4蛋白接近DNA损伤部位的因素。他们发现,CHD4可与8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(OGG1)直接相互作用。当研究人员从细胞中移除这种酶时,CHD4未能到达受损DNA的部位。

当研究人员染色结肠癌细胞的DNA以找到OGG1最可能的位置时,他们发现在八种抑癌基因的位置,当癌症发生时,这些基因经常被关闭。

最后,研究人员进行了一系列实验,以检查两组结肠癌细胞的反应:一组具有高量的CHD4,另一组则通过基因技术降低该蛋白水平。

研究人员发现,未修饰的结肠癌细胞更容易在培养皿中移动,能穿透其他细胞膜,并能在活体小鼠中从一个区域迁移到另一个区域以产生新的肿瘤,这正是转移的标志。

然而,当研究人员尝试用沉默了CHD4基因的细胞进行相同的实验时,它们失去了所有这些特征性的癌细胞能力。

Baylin表示,CHD4以及由此产生的甲基化与结肠癌以及其他类型的癌症的形成原因有着不可分割的影响。因此,只要做到减少CHD4蛋白质,就可以有效提高癌症的治疗方法。此外,跟踪吸引CHD4的高水平OGG1,可能有助于医生衡量癌症复发的风险。

参考文献:

CHD4 Has Oncogenic Functions in Initiating and Maintaining Epigenetic Suppression of Multiple Tumor Suppressor Genes. Cancer Cell, 2017; 31 (5): 653

DOI:10.1016/j.ccell.2017.04.005

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本文由 测序中国 作者:王迪 发表,转载请注明来源!

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