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Nature | 国际研究团队绘制新冠病毒蛋白与人类蛋白互作图谱,揭示药物潜在靶点

来源:Nature

近日,一个国际研究团队通过蛋白质相互作用研究,确定了332个SARS-CoV-2蛋白与人类蛋白质之间的相互作用,以及69种可针对这些相互作用的药物,有助于确定可能有效的SARS-CoV-2药物。4月30日,该研究成果在Nature发表,文章题为“A SARS-CoV-2 proteininteraction map reveals targets for drug repurposing”。
研究团队根据SARS-CoV-2的基因组,为29种蛋白质中的26种构建了蛋白表达质粒,并将这些质粒转染到人HEK293T细胞中。病毒蛋白表达后裂解细胞,通过亲和纯化提取病毒蛋白,并利用质谱法鉴定与其结合的人类蛋白。最终,研究团队鉴定了332种高度可信的新冠病毒-人类蛋白相互作用。

图:用于识别SARS-CoV-2蛋白质相互作用的AP-MS工作流程。来源:Nature

图:全面分析SARS-CoV-2蛋白相互作用。来源:Nature

根据这些蛋白相互作用数据,研究人员发现不同新冠病毒蛋白可参与多种复合物的形成和生物学过程,包括DNA复制、表观遗传学和基因表达的调控、囊泡运输、脂类修饰等。其中,约40%的蛋白相互作用与内膜腔或囊泡运输途径有关,可能影响内质网和线粒体的转运。

图:新冠病毒蛋白的互作网络。来源:Nature

此外,新冠病毒蛋白也与天然免疫信号蛋白存在相互作用,两个调节抗病毒先天免疫信号通路的人类蛋白,也会被新冠病毒蛋白所靶向,包括IFN通路、NF-κB通路。涉及的其它抗病毒天然免疫信号可能参与到炎症因子风暴、细胞因子调节等抗病毒生物过程。
为寻找人类相互作用蛋白的配体,研究团队通过检索获得的蛋白相互作用,在69种已鉴定化合物中筛选了47种,包括上市药物、研究新药和临床前候选药物,并探讨了哪些分子可能破坏这些相互作用。研究人员分别在美国西奈山医院和法国巴斯德研究所的实验室进行了抗病毒药物研究。在纽约的西奈山医院,研究小组利用免疫荧光法对37种药物进行了评估。在法国巴斯德研究所,另一研究小组检测了44种药物的抗病毒效果,并以qRT-PCR的方法进行检验。

图:新冠病毒蛋白互作药物人类靶点网络。来源:Nature

通过分析,研究团队确定了两种抑制SARS-CoV-2的广泛机制:蛋白质生成抑制剂,可以抑制mRNA的翻译;Sigma1和Sigma2受体调节剂,可以调节这些受体的功能。同时确定了几种经批准的药物以及临床前药物,这些药物似乎具有很强的抗病毒作用,包括zotatifin、ternatin-4、PS3061、氟哌啶醇、PB28、PD-144418和羟基氯喹。通过分析发现,Sigma1和Sigma2受体的翻译抑制剂和配体在降低SARS-CoV-2传染性方面特别有效。

此外,临床前药物PB28可与Sigma受体结合,且没有羟基氯喹的非靶标效应。结果显示,在杀死SARS-CoV-2方面,PB28效果是羟基氯喹的20倍。研究发现的另一个已知Sigma1和Sigma2配体是孕酮,这可能有助于解释为何男性平均比女性遭受更严重的SARS-CoV-2感染。

研究团队认为,识别两种不同的抗病毒机制,对于对抗SARS-CoV-2是很有意义的。目前,瑞德西韦已经获得了FDA的紧急使用授权,用于住院重症患者的紧急治疗。该研究的最新发现有助于将已有疗法与瑞德西韦等针对病毒的药物联用,开发出治疗新冠病毒的“鸡尾酒”疗法,同时避免产生耐药性和副作用,为药物筛选和开发新冠病毒相关药物研究提供新的思路。

据悉,研究团队已与一系列制药商、公共卫生机构分享了试验数据,几家制药公司正在将一些已鉴定的药物进行临床试验,以评估其抗病毒效果和治疗指数。

文章共同通讯作者、加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授Nevan Krogan表示:“这个项目是几个月前开始的,数十位教授以高度整合的方式结合他们的多学科工具来研究新冠病毒。当打破障碍一起工作时,科学能以如此快的速度发展前进,这是令人惊讶的。”

“这项工作最让我兴奋的是,我们能够把这么多世界各地优秀的科学家聚集在一起,共同研究一个问题。这使我们能够以前所未有的速度开展通常需要数年时间的研究。我们正在尽最大努力寻找对抗新冠病毒的解决方案。“

参考资料:

1. A SARS-CoV-2 protein interaction mapreveals targets for drug repurposing. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

2. COVID-19 Proteomics Study IdentifiesExisting Compounds as Potential Antivirals

https://www.genomeweb.com/proteomics-protein-research/covid-19-proteomics-study-identifies-existing-compounds-potential#.XqzMAP03vIU

3. SARS-CoV-2 Protein Interaction MapReveals Drug Targets

SARS-CoV-2 Protein Interaction Map Reveals Drug Targets

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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