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Nature丨基于十万余个单细胞RNA测序,首个“肝硬化”单细胞转录组图谱绘制完成

当前,全世界约有8.44亿慢性肝病患者,每年约导致200万人死亡。但迄今为止,临床上尚无十分有效的抗肝纤维化治疗方法

为了更好地了解肝硬化中不同细胞间的相互作用,为开发新型疗法提供方向,日前,由英国爱丁堡大学Neil Henderson教授领导的研究团队通过分析超过10万个人类单细胞的转录组测序数据,成功绘制了肝硬化单细胞转录组图谱。基于该图谱,研究人员在肝硬化和健康肝脏中发现了具有不同分子特征的细胞类型,并发现了许多在瘢痕组织中活跃的促纤维化通路,并且可能利用药物进行靶向治疗,为未来肝病药物的研发指明了潜在的探索方向。相关研究论文于今日发表在《自然》期刊,论文题为“Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level”。

研究团队在论文中写道,这项工作体现了单细胞转录组学技术解码人类器官纤维化的细胞及分子基础的能力,并为发现治疗多种纤维化疾病的相关治疗靶点提供了一个概念框架。Neil Henderson教授表示:“通过使用这项新技术,我们首次可以高清晰度地研究人类肝脏瘢痕组织的形成。我们希望这种新型前沿方法能够加速肝病患者急需的新疗法的研发进程。”值得一提的是,这项工作也进一步推动了“人类细胞图谱计划”的前进,为创建人体所有细胞的全面参考图谱贡献了力量。

具体而言,在这项研究中,该团队首先从健康肝组织和肝硬化组织中分离了单个细胞,并通过流式细胞仪将其分类为白细胞及其他非实质细胞系。随后,研究人员进行了大规模单细胞RNA测序,将来自5个健康人类肝脏和5个肝硬化人类肝脏的66,135个细胞聚类到21个不同的细胞群中,并通过标记基因的表达推断并标记了每个细胞的细胞系。

基于此前小鼠研究中表明的巨噬细胞亚群在肝纤维化进展和消退中的作用,研究人员特别关注了10,737个单核巨噬细胞。在这些细胞中,研究团队发现了10个细胞簇,其中一些在肝硬化比健康肝组织中更为普遍。例如,两个与瘢痕相关的巨噬细胞亚群均在肝硬化组织中扩增,并表达了独特的标志物TREM2和CD9。研究团队还追踪了这些巨噬细胞亚群的基因表达特征,发现这些特征包括TREM2、IL1B和CCR2等基因,这些基因均参与调节产生瘢痕的成肌纤维细胞。最终,研究团队发现了一种新的与疤痕相关的TREM2+CD9+巨噬细胞亚群,具有促纤维化能力。此外,研究团队还在肝内皮细胞中发现七个亚群,其中两个亚群具有疾病特异性,在肝硬化组织中扩散以上这三个瘢痕相关细胞亚群能够相互作用并影响促纤维化通路的活性,包括TNFRSF12A、PDGFR和NOTCH信号通路。

英国威康基金会炎症研究中心高级研究员Sarah Teichmann表示,三种参与人类肝脏瘢痕形成的新细胞亚型的发现代表着抗击肝脏疾病和“人类细胞图谱计划”的一个重要时刻。值得关注的是,这些研究数据现在已公开供其他研究人员使用,为全世界探索肝硬化新型疗法开辟道路。

参考数据:

1. Resolving the fibrotic niche of human liver cirrhosis at single-cell level

2. Single-Cell Transcriptome Atlas Gives Peek at Cell Interactions in Liver Cirrhosis

3. Cell discovery could aid liver disease patients

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本文由 测序中国 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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