在癌症的治疗过程中，肿瘤异质性可以驱动多个肿瘤亚克隆的进化，并在个体患者中产生独特的耐药机制。在患者出现癌症耐药性时迅速进行检测，对及时调整治疗方案至关重要。此前临床病例报告及小规模病例统计表明，基于血浆游离DNA（cfDNA）的液体活检技术能够更好地捕获获得性耐药的异质性。但对于液体活检与肿瘤组织活检在耐药检测方面的有效性，此前还未在靶向治疗进展后的大规模前瞻性队列中进行过直接比较。

日前，一项由美国麻省总医院（MGH）领导的最新临床研究成果，将再次推动肿瘤耐药性检测向前迈进一步。

在这项前瞻性队列研究中，研究团队比较了接受胃肠道癌症靶向治疗后耐药患者的液体活检和标准组织活检的检测结果。研究显示，基于cfDNA的液体活检技术能够更频繁地发现临床相关耐药性改变和多重耐药机制，其中78%的匹配病例在肿瘤组织活检中并未发现耐药性改变。研究表明，液体活检能够提供更完整的分子图谱，进而反映患者癌症遗传多样性及肿瘤的耐药性演化。此外，研究数据表明，获得性耐药通常以高度肿瘤异质性为特征，个体患者出现多重耐药改变可能代表着“规律”，而非“例外”，这对癌症耐药性通常如何产生的观点提出了挑战。

总而言之，这些发现具有深远的治疗意义，可能为开发新型且更为个性化的癌症疗法指明道路，并突出了基于cfDNA的液体活检在获得性耐药检测中相较于组织活检的潜在优势。相关文章于当地时间9月9日发表于《自然-医学》（Nature Medicine）期刊。

当前，组织活检是癌症诊断的主要手段，但某个部位的肿瘤组织往往并不能反应患者整体的情况，存在很大的局限性。液体活检是一种颇具前景的替代方法，能够更全面地反映肿瘤病灶信息，且不具侵入性。为了研究液体活检在检测癌症获得性耐药的效用，研究人员使用了由Broad研究所开发的一套名为“PhylogicNDT ”的计算工具，对肿瘤DNA及其耐药突变进行了分析。此外，为了更好探索耐药机制，该团队中来自IBM的研究人员还开发了机器学习算法，可根据与耐药性相关的共享或相似的遗传变化模式将患者进行分组，进而帮助研究者对病例提出可能的耐药机制。

“这是迄今为止规模最大、直接比较液体活检和肿瘤组织活检在确定癌症耐药性方面能力的研究。”论文通讯作者、麻省总医院研究员Ryan Corcoran表示，“我们的研究结果表明，液体活检可能是评估患者肿瘤在对治疗产生耐药性后如何演化的首选临床方式。”

“值得关注的是，我们发现，几乎分析的所有患者都同时出现了多重耐药机制，这种现象可能比我们之前想象的更为常见。”作者表示，“这是一种真正的思考模式的转变，将迫使我们重新思考癌症耐药的生物学机制及如何在未来的治疗上采取措施。”但作者也强调，虽然这项新研究取得了一些诱人的结果，但仍需要更大规模、更全面的研究来充分了解癌症耐药性。“要真正绘制出癌症耐药机制的全貌，我们需要更大范围研究，涵盖多种药物和癌症类型。”

参考资料：

1. Liquid versus tissue biopsy for detecting acquired resistance and tumor heterogeneity in gastrointestinal cancers

2. Liquid biopsies reveal genetic alterations linked to cancer drug resistance