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中国科学家证实,性别相关DNA甲基化差异或与白血病患病风险有关!

慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, CLL)是一种典型的血癌,并且男性CLL患者要多于比女性。已有发现,CLL患者的DNA甲基化确实具有显著差异[1],并且男性的比例大于女性。一直以来,科学家怀疑这可能是由性别相关DNA甲基化模式所引起的。遗憾的是,到目前为止,我们还缺乏确凿的证据对此进行解释。

近日,中国科学院的研究团队为解释CLL患者的性别差异带来了新突破。研究发现,DNA甲基化差异可能解释了男女患CLL风险的不同。具体而言,研究人员进行了一项CLL患者的表观基因组关联研究,揭示了CLL中1043个与性别相关的差异甲基化位点(differentially methylated positions,DMPs);利用RNA测序数据,研究人员还发现了18个与性别有关的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),这些基因也与DMP重叠,其中包括与CLL细胞功能相关的TRIB1基因。研究人员还表示,这些基因既可以代表CLL风险的标志物,也可以成为潜在的治疗靶点。该研究首次利用表观基因组关联方法进行了癌症性别差异研究,揭示了性别相关DNA甲基化差异与CLL患病风险之间的联系。

1. 常染色体DMPs

该研究共招募48名CLL患者,包括29名女性和19名男性。同时招募了28名健康人作为对照组,包括19名女性和9名男性。研究人员对参与者的CD19+ B细胞进行了全基因组DNA甲基化模式测序。研究人员确定了1043个与CLL相关的DMPs,与女性CLL患者相比,男性常染色体中有22个高甲基化位点和34个低甲基化位点。此外,这56个DMP位于48个基因中,通过基因本体论分析,发现这些基因与新陈代谢有关,同时又与白细胞、淋巴细胞的稳态、激活和分化有关,如图1。

图1. 常染色体中男女CLL中不同甲基化程度

2. X染色体DMPs

研究人员发现,男性和女性CLL患者X染色体的整体DNA甲基化状态存在显著差异。他们在患者X染色体上发现了987个与性别相关DMPs,并定位于407个基因上,发现这些基因主要调控细胞成分组成、细胞信号转导和受体结合。

此外,研究人员在X染色体中还鉴定出38个差异甲基化区域(differentially methylated regions ,DMRs),所有的DMPs都存在于6个DMRs中。这些区域区域位于基因FAM9AUBA1DIAPH2SHROOM2KDM5C以及SYAP1

3. DEG分析

研究团队还将50名女性CLL患者、84名男性CLL患者、17名健康女性和24名健康男性的B细胞RNA测序数据进行整合。通过这些数据,研究人员检测到83个性别相关DEG,包括59个常染色体基因和24个X染色体基因。此外,他们还筛选出18个在DNA甲基化和基因表达方面存在差异的基因,分别为TRIB1USP9X、 MED14SYAP1TRAPPC2CA5BEIF1AXSTS,如图2。

其中TRIB1基因含有一个差异低甲基化位点,并且男性CLL患者TRIB1的mRNA含量是女性CLL患者的2倍。高水平TRIB1的表达可抑制细胞凋亡,导致恶性肿瘤[2]。

图2. 8种差异化基因

小结

该最新研究成果展示了CLL男女患者之间的DNA甲基化差异。更重要的是,研究人员揭示了大量与CLL风险有关的基因,为CLL的诊断及靶向药物的研发提供了有力的基础。

参考资料:

1. Pei L, Choi JH, Liu J, Lee EJ, McCarthy B, Wilson JM, et al. Genome-wide DNA methylation analysis reveals novel epigenetic changes in chronic lymphocytic leukemia. Epigenetics. 2012;7:567–78.

2. Gendelman R, Xing H, Mirzoeva OK, Sarde P, Curtis C, Feiler HS, et al. Bayesian network inference modeling identifies TRIB1 as a novel regulator of cell-cycle progression and survival in cancer cells. Cancer Res. 2017;77: 1575–85.

3. Sex-related DNA methylation differences in B cell chronic lymphocytic leukemia.

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本文由 测序中国 作者:王迪 发表,转载请注明来源!

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