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Science重磅 | 23种癌症全基因组染色质可及性图谱成功绘制!ATAC-seq发明人又一力作

TCGA系统收集了来自原发性人类癌症组织的DNA突变、甲基化、RNA表达和其他综合数据集,已成为鉴定基因组变异、转录组变异、癌症亚型的重要资源。但TCGA中有关肿瘤基因的调控结构是通过间接手段推断出来的,关于癌症中基因调控仍有许多有待研究。

DNA调控元件活性的一个特征就是染色质可及性,只有活跃的调节元件才能被细胞机制识别表达,因此,染色质的可及性与转录调控密切相关。2013年,美国斯坦福大学Howard Y. Chang研究团队与合作者共同开发了用于研究染色质可及性的方法ATAC-seq,其原理是通过转座酶Tn5容易结合在开放染色质的特性,然后对Tn5酶捕获到的DNA序列进行测序。ATAC-seq由于所需细胞量少,实验简单,可在全基因组范围内检测染色质可及性,已成为相关研究的首选技术方法

2018年10月26日,Howard Y. Chang教授领导的一个联合研究团队在国际顶级学术期刊《科学》发表了染色质可及性研究的最新成果。该研究团队利用改进的ATAC-seq方法,绘制了囊括23种人类癌症类型的796个全基因组染色质可及性图谱,平均在每一种癌症类型中鉴定了近10万个染色质可及性敏感位点,揭示了一系列与染色质可及性有关的调控相互作用,这些相互作用可改变与癌症风险和治疗结果相关的基因表达。

Howard Y. Chang教授

Chang教授表示,染色质可及性是DNA调节元件活性的标志,因此借助ATAC-seq技术,我们可以评估原发性人类癌症中的基因调控环境。结合TCGA中丰富多样的正交数据类型,癌症中的染色质可及性区域可以为我们提供遗传和体细胞突变、DNA甲基化、远端基因调控以及最终影响癌症预后、治疗的基因表达变化之间的关键联系。

图:研究人员分析了包括23种人类癌症类型的410个肿瘤样本的染色质可及性,定位了562,709个DNA调节元件。

利用ATAC-seq方法,结合癌症基因组图谱研究的现有数据,研究人员在410例囊括23种癌症类型的TCGA冷冻样本中,定位了562,709个可重复、转座酶可接近的染色质可及性位点。研究团队指出,其泛癌分析发现的染色质可及性峰值中,约有三分之二与过去发现的调控元件信息一致,表明ATAC-seq技术能够很好的重现过去的研究发现,同时还能发现大量新的染色质可及性敏感位点

研究人员通过对远端调控元件的ATAC-seq信号进行样本间的聚类分析,发现这种聚类方式可以区分来自不同器官的不同肿瘤样本。将获得的数据与相同肿瘤样本的其他组学数据进行整合分析,他们发现DNA甲基化差异与染色质可及性有关,并发现了不同肿瘤类型特异的转录因子。研究结果显示,不同肿瘤类型和亚型间的调控元件存在差异,在远端基因调控研究中,某些信息甚至指向了潜在的新癌症分子亚型。

图:WGS和ATAC-seq的数据整合可识别癌症相关的调节突变。(A)如何在调控元件中识别功能变体示意图。所示例子描述了TERT启动子。(B)ATAC-seq和WGS的变异等位基因频率(VAF)差异点图,以及同一癌症类型其他样本因给定的变异体而引起的染色质可及性变化。每个点代表一个单独的体细胞突变。(C)甲状腺癌样本的ATAC-seq和RNA-seq标准化研究。

通过分析基因表达与染色质可及性的全基因组相关性,该研究发现,远端调控元件与基因启动子之间可能存在数以万计的相互作用,包括癌症免疫治疗中的关键癌基因和靶点,如MYC、 SRC、 BCL2PDL1,表明染色质可及性与远端调控的相互作用可能会影响癌症的发生或进展以及肿瘤对免疫治疗的反应。

研究人员还发现,与癌症易感性相关的遗传危险位点可作为肿瘤中的DNA调控元件,并鉴定了癌症免疫逃避背后的基因调控相互作用,为许多癌症的治疗指明了新的生化机制和靶向基因。同时,通过将全基因组测序与突变谱结合分析,研究团队确定了数百种显示等位基因特异性调控效应的非编码基因突变,其中fgd 4基因上游的一个单碱基突变与染色质可及性增加有关,并发现部分非编码基因突变能够驱动增强子激活,可能影响患者的生存。此外,研究团队也对其他原发性癌症样本的染色质可及性进行了分析,预计进一步的表观遗传分析会在癌症预后方面取得一定的成果。

针对Chang教授研究团队的研究成果,《科学》杂志也发表了一篇评论文章,剑桥大学生物化学和基因组规模生物学研究员Jussi Taipale指出,通过全外显子组和全基因组测序可研究体细胞突变,使用全基因组关联研究可鉴定增加癌症风险的常见遗传变异。尽管这些技术功能强大,但我们远未了解个体肿瘤中发现的突变以及相关突变如何精确驱动致癌过程。借助染色质图谱分析功能基因组,可以弥补人们对致瘤机理理解的不足。

研究原发性人类癌症基因组可以为科学家提供关于不同癌症类型的易感性、机制、预后和潜在治疗策略等大量信息。该研究发现的数百种非编码基因突变表现出等位基因特异性调节效应,表明癌细胞可以通过操纵基因表达以提高细胞适应性。此外,该研究为预测DNA调节元件和基因启动子之间的相互作用,以及未来的基因调控网络整合分析奠定了基础。

参考资料:

1. Cancer Chromatin Maps Reveal Regulatory Features, Subtype Differences

2. The chromatin accessibility landscape of primary human cancers

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本文由 SEQ.CN 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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