近年来，基于ctDNA的甲基化检测技术成为全世界精准医学领域的研究热点。作为一种新兴的肿瘤标志物，ctDNA甲基化检测在肿瘤早期诊断、疗效监测、预后评估等方面具有全面、无创、实时、高效等优势，具有广阔的应用前景。在近日举办的第四届精准医疗与基因测序大会上，鹍远基因召开了ColonES®常乐思®肠癌早筛无创甲基化检测项目发布会。发布会以“未‘癌’先防，‘肠’乐思”为主题，首次公布了鹍远基因的甲基化无创检测技术在结直肠癌早筛应用的最新进展。测序中国第一时间专访了鹍远基因联合创始人、美国加州大学圣地亚哥分校生物工程系张鹍教授，就ctDNA无创甲基化检测临床应用的优势与局限、未来发展方向等热点进行了探讨。基于本次结直肠癌早筛项目发布会，张鹍教授还对鹍远基因的未来产业布局进行了分享。

2017年3月，张鹍教授研究团队于《自然·遗传学》发表一项可用于癌症早筛和溯源的重磅研究成果——高通量甲基化无创检测技术，被国内外媒体喻为肿瘤液体活检迈入2.0时代的突破性技术，引起广泛关注和热议。如今，这一世界首创的检测新技术终于“修成正果”，鹍远基因基于该技术原型的第一个结直肠癌早筛产品——ColonES®常乐思®正式发布。据悉，该检测产品对结直肠癌早期腺癌的灵敏度>95%、进展期腺瘤>90%。通过对早期腺瘤和早期腺癌的高灵敏度筛查和干预，有望在结直肠癌早筛上真正实现“未癌先防，拥抱健康”。

张鹍教授告诉测序中国，目前无创检测的难点在于样本中极低的肿瘤DNA含量，如若采用常规检测技术分析，很难稳定可靠地检测到样本中肿瘤DNA的特征。近年研究发现，细胞一旦具有肿瘤细胞特性，其基因组会有很多位点显示出异常的甲基化特征，并且信号非常丰富。“即使丢失大部分，甚至90%的信号，我们也能根据甲基化特征准确地判断这些是否为肿瘤信号。所以ctDNA甲基化检测自身得天独厚的优势使其非常适用于肿瘤早筛。”张鹍教授表示。

谈及甲基化检测与基因突变检测的未来应用场景，张鹍教授表示，甲基化检测和基因突变检测各有优势，未来它们将在肿瘤诊疗的不同阶段发挥更重要的作用。他介绍，在发生癌变的细胞中，只有很少的基因会有所谓的突变热点。对于某个患者，他可能携带的是完全不同于其他患者的基因突变，在这种情况下，想要找到某个未知的突变位点如同大海捞针，所以基因突变检测并不适用于肿瘤早筛。“经过多年的数据积累，包括TCGA等多个大型国际研究项目的研究成果和我们的临床研究，我们已经能够明确大部分ctDNA甲基化的特异性区位，这为甲基化检测应用于肿瘤无创早筛创造了便利条件。”

“当然，甲基化检测并不能完全替代基因突变检测。因为很多肿瘤靶向药物是针对特定基因的特定突变发挥作用的，所以在晚期癌症患者的精准治疗、个体化用药指导方面，突变检测是一个很好的方法。甲基化检测更适用于肿瘤的早期筛查，我们希望在患者需要进行药物治疗之前，发现肿瘤的存在，这样只需要做一个很简单的微创手术就可以治愈。”张鹍教授强调。面对肿瘤诊疗这样一个国际性难题，张鹍教授更希望从肿瘤的早筛查、早诊断出发，为未来的肿瘤诊疗提供一个相对简单，而且行之有效的解决途径。

ctDNA无创甲基化检测的挑战

对于任何一个探索中的领域，都是机遇和挑战并存的，癌症早筛同样如此。例如，在基于ctDNA的癌症早筛技术的实际应用上，突变检测中克隆性造血所带来的背景噪声便是一个不容忽视问题。那么在技术方面，ctDNA甲基化检测是否也会遇到类似的背景噪音问题？

对此，张鹍教授表示：“对于甲基化检测这种早筛产品的开发，我们目前的焦点集中在信号上。关于背景噪音的处理，我们现在检测扫描了很多健康人的样本，至于是否覆盖了所有健康人出现的所有信号，现在谈这个还为时尚早。”他坦言，在肿瘤患者血液样本里面，除了肿瘤特异性信号，还有一些与肿瘤无关的组织特异性信号。这种组织特异性信号的出现，大部分是因为肿瘤生长造成了组织正常细胞的死亡，进而释放出组织损伤信号；此外，还有一些其它非癌原因也会造成组织损伤信号的释放，比如心梗、脑梗、肾衰竭或者炎性反应等。这些信号就是癌症早筛的背景噪音，而消除噪音则需要利用大样本对各种炎症和损伤的信号进行检测，然后将这些信号和肿瘤特异性信号区分开。

目前，全世界各个基因检测公司都在攻克背景噪音的难题。张鹍教授表示，全基因组甲基化测序（WGBS）是目前看来最好，但也最为昂贵的一种策略。对此，张鹍教授认为，从长远来看，要想真正做出一款适用于大众的癌症早筛产品，性能以外，成本也很重要。使用WGBS进行ctDNA检测并不现实，最终还是要落脚在数百或数千个稳定、特异的甲基化信号位点上。鹍远专利的甲基化建库和测序技术可以帮助实现稳定可靠，成本合理的检测路径，从而加快新技术在临床应用上的普及。

众所周知，全球癌症发病率和死亡率仍呈迅速上升趋势。早发现、早诊断、早治疗是全球公认的控制癌症的最佳战略。而从最开始描述一种生物学现象，到真正做成产品，这中间的路程非常漫长。对于本次发布的结直肠癌检测产品，张鹍教授在专访中谈道：“这是我们的首个原创产品，也是最难迈出的第一步。首先，我们要基于最早期的技术原型找到适用的临床应用场景，然后再进行产品开发及临床验证，最终证明该产品能够解决相应的临床问题。这个周期十分漫长，但却至关重要。”张鹍教授表示，鹍远基因本次推出的癌症早筛产品——ColonES®常乐思®肠癌早筛无创甲基化检测只是一个开端，未来公司将针对我国高发病率、高死亡率的多个癌种进行产品研发和推广，例如肺癌等，为临床提供有效的肿瘤早筛方法，提高难诊、难治性肿瘤的五年生存率，力争以最有限的资源解决我国肿瘤领域最大的问题。

张鹍教授还表示，鹍远基因在产品研发过程中，非常注重产品的性能，在产品的实验技术以及分析技术上花费了很多心血，以提高产品的特异性和灵敏度。张鹍教授介绍，为了提高早筛灵敏度，他们在此前的研究基础上，开发了一种更适合早筛的新建库方法，并采用了单倍型分析方法。此外，在产品研发初期，他们更关注产品的性能而非成本。把产品性能做到极致之后，在不影响产品性能的前提下降低成本，以提高产品的适用范围。因此，鹍远基因的产品性能远胜业界同行。张鹍教授举例说，“比如针对结直肠癌，目前我们已经能够把Ⅰ期、Ⅱ期或者Ⅲ期患者在95%的灵敏度上检测出来，在进展期的腺瘤中已经达到了90%的灵敏度。”

此外，鹍远基因尤其注重产品与现有医疗措施的对接。张鹍教授强调，肿瘤早筛产品与现有医疗措施的对接至关重要。“如果早筛只能做到是否有癌症，却无法告知哪里有癌或者怎样进行干预，那么这种检测对受检者来说根本没有意义，甚至是有害的。所以我们要搭建好肿瘤早筛与医院现有干预措施之间的桥梁，能够切实的帮助患者。”对于这次鹍远公司推出的肠癌早筛产品来说，一旦通过检测血液中的癌症特异性甲基化信号，应该立即进行肠镜确诊。对于早期的进展期腺瘤，通过肠镜下的摘除，可以降低75%的肠癌发生率。鹍远公司未来推出的早筛产品不仅可以准确检测是否存在肿瘤，而且还可以识别肿瘤发生的部位，这样受检者可以针对性地进行进一步的诊断与治疗。

目前，随着分子生物学的迅猛发展，人们对肿瘤的发生、发展机制有了更加深入的了解，各种肿瘤分子诊断产品活跃于市场。在名目繁多的辅助诊断产品中，肿瘤靶向治疗相关基因检测最为成熟，渐成行业必争之地。市场竞争近乎白热化，同质化现象也愈加明显，一些颇具实力的企业开始着手在肿瘤诊疗的不同细分领域进行布局。

对于此次发布的肿瘤早筛产品，张鹍教授表示：“这是由我们原创核心技术转化的第一个产品。以前我们在市场上也推出了一系列产品，这些产品与其他同类产品相比虽然在性能和指标上有一定的差异和提高，但是应用场景接近，市场竞争比较激烈。与此同时，我们把大部分的资源、人力投入到了以甲基化技术为特色的癌症早筛早诊领域的产品研发中，树立起竞争对手短期难以逾越的高技术门槛。与其他公司的产品相比，ColonES®产品在技术性能上的优势有着质的差距。”

一个公司，若想在市场竞争中取得长久不衰的优势，必然要有其核心竞争力。产品的多样性和构架完善固然重要，但找准擅长的垂直领域深耕亦极其关键。张鹍教授表示：“目前我们已经搭建好整个流水线，第一个产品已经问世，接下来我们会相继推出更多产品，例如针对肺癌或多癌种的癌症早筛产品。”ColonES®常乐思®肠癌早筛无创甲基化检测项目的发布，意味着鹍远基因已经在突破肿瘤早筛这一公认技术难题的道路上迈出了重要一步。未来，鹍远基因还会带给我们什么惊喜，让我们拭目以待。