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Nature Medicine揭示免疫治疗反应特定分子特征,致命脑瘤研究迎来新进展

在过去十年中,使用免疫检查点抑制剂(如PD-1抑制剂)的免疫疗法在多种肿瘤治疗中取得了显著的成功。但对于胶质母细胞瘤(GBM)这一种具有攻击性和致命性的脑瘤来说,PD-1抑制剂并没有带来明显的生存优势。已有临床试验数据表明,目前为止仅有不到10%的GBM患者会对免疫检查点抑制剂产生长期反应,然而可预测这种免疫反应的分子特征目前尚不清楚。既然一部分患者确实可以从这种治疗中获益,暗示着或许有一种改进免疫治疗患者选择的分子个性化方法等待我们去挖掘。

为了解决这个难题,来自美国哥伦比亚大学、西北大学医学院等机构的一个研究团队开展了一项回顾性分析研究,确定了GBM的肿瘤及微环境特征。该研究表明,GBM对PD-1免疫检查点抑制剂的临床反应与特定的分子变化、免疫表达特征和免疫浸润有关,反映了肿瘤在治疗期间的克隆进化。2月11日,相关研究成果发表在Nature Medicine上。

研究团队利用基因panel测序、外显子测序和转录组测序,再结合组织成像和临床数据,对66例GBM患者的纵向样本进行了回顾性分析。这些患者在既往化疗和放疗后,接受了PD-1抑制剂纳武单抗或pembrolizumab的治疗,其中有17例GBM 患者拥有长期免疫治疗反应。研究人员同时追踪了PTEN基因中与非反应相关的突变,以及影响MAP激酶通路成分的反应相关变化。研究发现,13例对PD-1抑制剂有反应的GBM患者的中位生存期延长至14个月以上,相比之下,12例无反应患者的中位生存期只有10个月以上。

该研究对17例GBM患者纵向采集的58例匹配肿瘤-正常样本进行了外显子测序,并对38对正常和肿瘤样本进行了转录组测序。同时,研究人员也对数十个GBM病例进行了基因panel测序,测序数据揭示了部分病例对PD-1抑制剂产生免疫反应的分子特征。该研究中的肿瘤平均含有47个非同义体细胞突变。分析结果表明,非同义突变的数量与PD-1抑制剂免疫反应无关。

在比较免疫治疗反应与IDH1突变状态的关系时,研究人员确定了11个IDH1 R132G / H突变肿瘤,其中4个在反应者中发现,7个在非反应者中发现。与产生反应的野生型IDH肿瘤相比,PTEN突变在无反应肿瘤中更加常见。同时,研究人员在13个反应者中发现MAPK途径的4个突变(包括BRAF和PTPN11),在32个非反应者中仅发现一个。

图:在TCGA-GBM背景(左,n = 503患者)和队列(右,n = 45患者)研究中,BRAF / PTPN11和PTEN基因突变在反应者和非反应者肿瘤中的富集情况比较

研究人员对来自三个GBM肿瘤的约9,000个细胞的单细胞RNA测序数据进行了分析,发现了PTEN突变肿瘤细胞可能聚集在一起的迹象,这会影响PD-1免疫检查点阻断后缓解治疗过程中,免疫细胞浸润肿瘤的程度。同时,研究团队还发现了反应者与非反应者中不同的肿瘤进化途径,包括反应患者肿瘤中分支克隆的进化特征,非反应患者肿瘤中的线性进化。此外,来自7例GBM患者的T细胞抗原受体和免疫球蛋白RNA序列测序数据显示,T细胞多样性增加与PD-1抑制剂无反应相关。

图:反应者与非反应者不同的肿瘤进化模型。

研究人员表示,该研究只是一个小型的回顾性研究,很多临床数据还需要验证,但我们终于发现了在特定胶质母细胞瘤患者中使用PD-1抑制剂的方法,发现了相关分子特征。在这之前,人们多认为这种治疗手段对于GBM是无效的。现在,我们有一种理性和合理的方法来使用、开发免疫疗法。

在过去二十年中,GBM的治疗几乎没有取得重大进展。虽然该研究发现仍需进一步验证,但它可能是开发该疾病的新生物标志物的一个重要步骤,为胶质母细胞瘤的有效治疗提供新的手段,同时,还可帮助我们了解不同GBM患者对免疫检查点抑制剂产生显著免疫反应差异的机制。

参考资料:

1. Glioblastoma Markers of Checkpoint Immunotherapy Response Discovered

2. Immune and genomic correlates of response to anti-PD-1 immunotherapy in glioblastoma

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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