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编辑未来——乔治 · 丘奇访谈:基因测序与基因编辑

复活猛犸,逆转衰老,用DNA存储信息……这些在一般人看来极富未来感的场景,在哈佛大学医学院教授乔治·丘奇的眼中却是近在咫尺的未来。作为基因测序和基因编辑领域的领军人物,一代和二代测序技术的奠基者,基因编辑的先驱,乔治·丘奇与“科学狂人”克莱格·文特尔一样享有全球性的声誉。测序中国记者曾有幸采访过文特尔先生,但是在这个秋日上午,出现在鹍远基因总部的乔治丘奇却显得温和而随意:他先是半开玩笑地邀请他的两位学生——鹍远基因创始人张鹍和高远在顶楼的空中花园里荡起了秋千,之后随性地坐在藤椅上,轻松地望向记者,仿佛在他紧凑的日程表中插入的这段采访是一份惬意的下午茶——这些举动瞬间打消了我们久久等待的紧张和焦灼。

也许半小时的时间无法让我们深入探索乔治丘奇丰富的内心世界,但是从他回答的这些问题,关于合成生物学,关于基因编辑,关于人工智能,我们仍可以依稀看到隐藏在随和外表下的睿智和锋芒。也许,他的科学野心即是技术进步的脉络和方向;也许,他手下的基因魔剪,编辑出的是人类无比绚烂的未来。

基因测序和基因编辑为合成生物学插上翅膀

测序中国:首先祝贺乔治·丘奇合成生物学研究所在中国成立!过去的十五年间,合成生物学——在您和领域内的其他科研工作者的努力下——取得了举世瞩目的成果,并且直到现在还维持着高速的发展。您认为最重要的驱动力是什么?合成生物学可以为我们的生活带来哪些改变?

乔治·丘奇最为核心和重要的原因,是我们读取和编辑DNA的能力有了指数级的增长,这种增长的速度甚至超过了在计算科学领域,由摩尔定律揭示的技术发展规律。这使得我们可以更容易地合成或修改从DNA衍生出的其他物质或组织形式:蛋白质、细胞、乃至生命体。现如今,合成生物学有许多应用领域,其中之一便是医学。当读取和编辑遗传物质成为可能,我们就可以利用这项技术来辅助器官移植,或是尝试基因疗法,通过增添或抑制基因来预防、控制疾病的发生,我们甚至可以想象,是否能合成更加强大的,可以抵御病毒、病原体和癌症的器官。也许有一天还可以逆转衰老。在医疗之外,合成生物学也有着巨大的潜力,使得像将人脑和电脑连通交互这样的设想成为现实。

未来,让我们把测序仪穿在身上

测序中国:Sanger测序和高通量测序技术现已相对成熟,您认为测序技术的未来发展将是什么?

乔治·丘奇基因测序是基因编辑的基础。毫无疑问,测序成本的逐年降低已经成为必然趋势。在未来,测序技术在价格降低的同时质量也一定能够持续地提高。

除此以外,基因测序领域还会出现两个重要的趋势,或者说应用。一是“可穿戴式”测序,我们可以通过这种设备实时监测人体和环境,记录人体对于不同环境刺激时的改变并进一步用于疾病的早期诊断。另一个是高精度测序,运用纳米孔测序法(nanopore sequencing) 等方法, 对每一个细胞的蛋白质、DNA、RNA进行测序。这种方法类似于病理切片,但是所得到的信息精度远高于切片。

测序中国:随着价格的降低,海量数据的积累将不再是空谈。与此同时,对于这些数据的分析和解读将成为重要课题。当拿到一份测序结果时,我们将如何判断一个突变是否和疾病相关?

乔治·丘奇:这个问题正是现在精准医学需要解决的。首先,我们需要良好的数据共享机制。不仅仅是基因组数据、突变信息等科研人员所关注的信息,更包含临床上的,多组学多维度的数据。这也是我2005年启动的个体基因组计划(personal genome project)所关注的重点,中国目前也在开展这一项目,由金力院士领衔,复旦大学表型组研究院承接的中国个人基因组计划将于12月开始收集样本。

第二点是突变-疾病因果关系的确定。在人体上验证基因突变和疾病之间的实验受困于伦理、成本和时间等因素的限制。我们的做法是通过在人造器官上改变碱基的方式,快速低成本的得到验证结果。 虽然这一过程不能完全模拟体内的环境,但足以证明碱基变化和疾病之间的联系。关于这方面的研究我也发表了一些文章。

表观遗传:肿瘤早筛新希望

测序中国:除了基因组序列的变化,很多表观遗传修饰的改变也与疾病相关,您对表观遗传在疾病诊断和预测的应用有何看法?

乔治·丘奇:在以前表观遗传是神秘的代名词,当你感觉自己研究状态很好的时候,就可以试一下研究表观遗传学。当然我们现在已经做得很好了,也会做得越来越好。我介绍过的类器官(Organoid)就是通过表观遗传重编程一些转录因子实现的,现在我们已经可以通过这种方法制造任何我们想要的组织类型。目前没有一种疾病的发生是完全由表观遗传改变造成的,但是所有疾病都是通过表观遗传改变展现的。有些基因问题造成的疾病可以通过改变表观遗传的方式得到治疗。例如有几种肿瘤可以通过表观修饰改变细胞类型,让肿瘤细胞变成其他细胞类型,这样肿瘤就不再是肿瘤了。我认为类似这样的应用在将来还是很有希望的。

高远教授补充:具体到技术的落地问题,我们仍然需要大规模的临床试验来验证,这需要一到两年的时间。做出一款成熟的肿瘤早筛产品至少需要三个要素,其一是技术,我们需要实现对甲基化位点的准确识别,包括全基因组的甲基化测序和靶向甲基化测序,关于后者张鹍教授在这个领域也有不少文章发表,包括今年的几篇文章,提出了Methylation Haplotype的概念,(测序中国报道张鹍教授文章),我们在科研领域的积累,为肿瘤早期筛查产品的开发打下了非常坚实的基础;其二是样本,而且是时间上具有一定跨度的样品,这样才能捕捉到肿瘤早期发生发展的蛛丝马迹,因为(肿瘤)不同时期的标志物可能是不一样的。所以说金力院士在泰州做的大型人群队列研究是非常具有前瞻性的,目前我们也加入了复旦大学主持的中国个体基因组计划,希望通过数据的积累、共享和大数据挖掘推进基因组、表观遗传及相关疾病的研究,最终造福临床。

全新基因编辑技术正在酝酿

测序中国:您如何评价Broad研究所在单碱基基因编辑方面取得的重要进展?

乔治·丘奇:David团队的单碱基RNA编辑技术主要基于胞嘧啶,在David的研究取得这个重大成果之前,就有很多科学家已经开始关注针对胞嘧啶的单碱基基因编辑。

与这些发现相比,更加重要的是:我们目前究竟离理想的基因编辑有多远?我们到底需要多久才能重新编写任何人或者动物的基因组?看看NGS吧,当测序技术刚开始发展时,我们同样也只能够对非常少的碱基进行测序,但现在我们却能够完成对整个基因组,甚至是成千上万人基因组的测序。

我们的最终目的是对整个基因组进行精确的编写,虽然我们现在离这一目的仍有很远的距离,但单碱基基因编辑已经可以称得上是我们在实现这一目的过程中的里程碑式进展。

即便如此,单碱基基因编辑仍然存在很多不足。单碱基基因编辑只能完成对C到T或者A到G的转变,并不能完成对A到T或者片段删除,片段重复等相关的基因编辑要求。与最为理想的基因编辑技术相比,单碱基基因编辑仍然存在诸多缺陷。

与之前相比,我们距离理想的基因编辑前进了一步。我的团队正在研究其他的基因编辑系统,并且即将推出新的基因编辑方法,从而实现对目的基因的更搞笑和更准确的编辑。

让机器告诉我们答案

测序中国:人工智能是近期的热门话题,您认为人工智能是否会对生命科学的发展起到积极的作用?

乔治·丘奇:我认为是的。首先我们尝试区分人工智能和机器学习:人工智能——传统上说——是一些思维非常深刻的人去训练电脑,就像人们用各种方法去教育小孩子;而机器学习是机器(在某种程度上)“自主地”去探索,然后将答案告诉人们。毫无疑问,机器学习是一项革命性的技术,但是我们需要足够的数据去训练机器。在少数领域,例如围棋,我们也许不需要训练集,谷歌公司的人工智能GO可以通过与自己对弈来提高;在人类健康领域则不然。我们需要大量的、保存良好的样本和从中获取的数据,对于早期筛查来说,更大规模和更长时间跨度的样本更是必不可少的。机器学习会给生命科学和医学带来革命性的改变——就像机器学习在其他领域所做到的那样。

 

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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