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Cell | 人类大脑发育相关的基因组调控区域图谱,为脑神经发育研究提供极具价值的资源

人类胚胎的新生大脑在发育过程中,必须对基因事件进行精心调控。在这一过程中,可能有数百个基因被激活和失活。如果这些对大脑发育至关重要的基因发生突变,有可能导致神经系统疾病,例如癫痫、自闭症等。一直以来,众多研究人员一直在努力了解基因组调控区域中的突变如何使这一过程出错。

近日,美国Gladstone研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)Weill神经科学研究所的研究团队合作,成功绘制了人类胚胎脑发育相关基因组调控区域的特定图谱。该研究成果在线发表在《细胞》上,文章题为“A Chromatin Accessibility Atlas of the Developing Human Telencephalon”。

文章第一作者、UCSF博士后研究员Eirene Markenscoff-Papadimitriou表示:“在人类胚胎发育中,许多基因组调控区域仍然是十分神秘的,我们并不知道基因组的哪些部分在哪些组织中起作用。”

人类基因组中只有大约百分之二是编码基因,基因组的其余大部分为调节元件,即控制何时和何地激活这些基因的序列。例如,对于肝功能特定方面重要的基因不需要在脑细胞中打开,因此需要不同的调节元件来控制这些组织中的基因表达。在这项最新研究中,研究团队分析了人类胚胎大脑发育中的一个部分,即端脑(telencephalon)。该大脑区域包含负责感官处理、自主运动、语言和交流的结构。

细胞内的基因组会形成染色质,这种三维结构可通过暴露细胞功能所需的调控DNA片段来揭示任何给定细胞中基因组的重要部分。基于此,研究团队使用ATAC-seq技术,在胚胎脑细胞中切下暴露的DNA片段。通过分析这些切割在何处进行,就能够推测出基因组的哪些部分被暴露,以及可能包含重要的调控区域。

图:研究概述。

初步研究结果揭示了胚胎发育中脑细胞的103,000多个开放染色质区域。为了缩小范围,研究人员将目光投向了机器学习方法,并编写了一个计算机程序,使用已知的有关调节DNA的信息来帮助识别脑细胞特有的模式。最终,研究团队在大脑的九个区域中挖掘出一组约19,000个基因组调控区域,这些区域可能在大脑发育中发挥重要作用。

当研究人员分析神经发育障碍患者的DNA时,通常会发现DNA序列中数十种甚至数百种的自然变异。这些变体中只有少数可能与疾病本身有关,但很难确定哪些是重要的变体。Gladstone研究所Sean Whalen博士表示:“我们希望将最初的研究范围缩小到最可能对调节大脑发育至关重要的一小部分基因组调控区域。”例如,如果一个调节区域类似于已知仅在四肢或肺部活跃的基因组调控区域,那么机器学习程序就会得出结论,它不是脑特异性增强子。

Gladstone研究所Katie Pollard博士认为:“这为我们提供了部分人类大脑可搜索的、数据丰富的图谱。这是探索神经发育障碍潜在生物学机制的宝贵工具。”

图:部分研究人员。

为了验证新基因组调控图谱的实用性,研究团队仔细地分析了新图谱中出现的基因组的两个部分,这些部分以前被发现与自闭症和癫痫症有关。结果证明,这些DNA序列确实在脑细胞中起了增强子的作用,它们具有开启基因的能力。

研究团队认为,该研究方法可以用来分析各种其他突变如何影响非编码基因组。该基因组调控图谱为相关研究指明了受基因突变影响的特定大脑区域的方向。如果有研究团队发现多种与神经发育疾病相关的遗传变异,那么他们现在可以使用图谱来交叉检查哪些变异是被确定为对大脑发育至关重要的基因调控区域的一部分。这有助于他们找到值得后续研究的变体,而不是花费数月的时间监测最终与疾病无关的遗传变体。除了研究疾病之外,该资源还将对有关大脑如何发育的基础研究有帮助。

参考资料:

1.A Chromatin Accessibility Atlas of the Developing Human Telencephalon, Cell, 2020,DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.002

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30689-9

2.New Genomic Atlas of the Developing Human Brain

https://gladstone.org/news/new-genomic-atlas-developing-human-brain

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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