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临床试验为何总失败? 最新研究或将颠覆你对“癌症靶向药”的认知

众所周知,药物的研发过程不仅漫长而且失败率高、耗资巨大。很多抗癌药物在实验室检测中似乎很有希望,但常常在人体临床试验中失败。为什么大多数进入临床试验的抗癌药物会失败?其背后的机制是怎样的?

对于这一难题,冷泉港实验室的科学家在一项新研究中给出了部分答案。研究发现,靶向蛋白质的抗癌药物虽然可以杀死肿瘤细胞,但并不是通过攻击预定目标蛋白质实现的。近日,该研究成果发表在Science Translational Medicine上。

What?靶向蛋白质的抗癌药物杀死癌细胞,却不是因为靶标蛋白?

最初,冷泉港实验室的Jason Sheltzer研究团队利用基因编辑技术CRISPR来抑制癌细胞中一种名为MELK的基因。MELK被认为对细胞的生长至关重要,但研究人员发现,敲除这一基因似乎并没有影响癌细胞的生长。当研究团队使用一种MELK阻断药物治疗癌细胞时,发现癌细胞死亡。

这一发现引起了研究团队的兴趣,他们继续对10种靶向其他蛋白质的抗癌药物进行了类似的实验。结果显示,即使没有预定的靶标蛋白质,这些药物也可以杀死癌细胞。

据悉,这10种小分子候选药物被设计靶向CASP3、HDAC6、MAPK14、PAK4、PBK和PIM1,包括HDAC6抑制剂citarinostat和ricolinostat,p38 MAPK抑制剂ralimetinib,PAK4抑制剂PF-03758309等。总而言之,冷泉港研究团队分析的药物已被用于至少29个不同的临床试验,涉及1000多名患者。

这些药物靶向的六种蛋白质中有五种是癌细胞存活的关键。例如 CASP3,被认为在激活时可导致细胞死亡。但是研究人员利用CRISPR基因编辑工具去除该蛋白质后,发现癌细胞在实验室培养皿中仍正常生长。更令人惊讶的是,这些药物杀死了没有表达靶标蛋白质的癌细胞。对此,研究人员分析到,这些药物必然会通过其他未知的脱靶效应杀死细胞。

图:多种靶向抗癌药物杀死癌细胞。点击查看大图

在实验室中对特定蛋白质可产生良好疗效的药物,在临床试验中会产生非常不同的影响。究竟是什么导致了人们对药物如何真正杀死癌细胞的误解呢?

研究团队怀疑,此前的研究方法可能是“罪魁祸首”。Sheltzer表示:“目前临床试验中的很多药物靶标是5年甚至10年前的技术发现的。通常,研究人员多利用RNA干扰(RNAi)方法抑制基因表达,鉴定靶标蛋白。如果这种干扰杀死了细胞,科学家就会寻找能够靶向相同蛋白质并阻止其作用的药物化合物。但在癌症研究中,这一过程有可能以某种方式干扰其他蛋白质的产生,导致研究人员错误识别了其他蛋白质靶点,忽略了真实的靶点。”

另一个值得深思问题就是,只要药物能够杀死癌细胞,是否有必要知道确切的作用靶点?

答案是肯定的。

该文章共同第一作者Chris Giuliano表示:“研究中发现的问题有助于尽量提高临床治疗成功的可能性,利用靶点寻找最有可能受益于治疗的患者人群是精准医学的核心。”

Sheltzer及其团队根据目前研究较少的基因突变选择了研究药物,这些基因突变可能使癌细胞产生抗药性。识别对特定药物产生耐药性的基因突变,也是一种证明靶标效应的金标准,找到这些基因突变可以帮助临床医生了解药物的作用。

基于该思路,研究团队对肿瘤治疗中一种被称为OTS 964的PBK抑制剂进行了研究。PBK不是癌细胞生长所必需的,为了弄清楚OTS964的作用机制,研究人员将结肠直肠癌细胞暴露于致死浓度的药物中,并分离出以某种方式存活的细胞。结果显示,这些存活细胞发生了CDK11基因突变,进而产生抗药性。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一种与癌症有关的蛋白家族,目前已有几种CDK4 / 6抑制剂用于乳腺癌治疗,但CDK11仍未得到充分研究。Sheltzer及其同事正在研究抑制CDK11是否可以在任何特定的癌症类型中发挥作用,以便进行更好的临床试验。同时,他们还计划研究其他抗癌药物的作用机制,发现癌细胞新的“弱点”,识别最有可能对特定疗法做出反应的患者。

经过综合分析该研究和其他研究结果,冷泉港研究团队初步认为,该研究中的药物可能并不针对预定的目标蛋白质起作用,这有可能导致意料之外的副作用,并有可能选择不太可能受益于这些药物的临床试验参与者。因此,在将候选药物推向临床之前,需要更多的研究和更严格的方法来验证潜在药物的靶点。

这项发表在Science Translational Medicine的最新研究有助于解释为何看似有效的治疗方法很难进入临床应用,并帮助科学家改善药物发现并提高个性化医疗的成功率,为癌症治疗开辟了新的可能性。通过新的检测技术检查已有治疗药物,有助于解锁新靶标,研究药物作用,深入探索癌症等复杂疾病背后的分子机制。

参考资料:

1.Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412

2.Many cancer drugs don't hit their intended targets: study

3.Cancer Drugs in Development May Be Targeting Wrong Proteins

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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