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Nat. Genet证实:癌症广泛存在染色体外DNA(ecDNA),癌基因位于其中并与癌症预后相关

癌基因扩增在癌症发展中起核心作用,并可帮助癌细胞存活。长期以来,人们一直认为基于染色体外环状DNA(extrachromosomal DNA,ecDNA)的扩增是细胞增加特定基因拷贝数(CN)的一种方式。ecDNA通过其非染色体遗传机制维持肿瘤内遗传异质性,促使肿瘤达到高基因拷贝数,加速肿瘤进化。但目前对于ecDNA扩增频率尚不清楚,且对于其分布和临床影响也未进行更多分析。

近日,杰克逊基因组医学实验室和加州大学圣地亚哥分校联合研究团队首次在大量肿瘤临床样本中证实ecDNA广泛存在于多种癌症类型,并发现肿瘤ecDNA或与癌症的不良预后有关。结果显示,ecDNA扩增经常发生在血液癌症之外的大多数癌症类型中,癌基因扩增在ecDNA上高度富集,最常见的复发性癌基因扩增也出现在ecDNA上。该研究成果以“Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers”为题发表在Nature Genetics上。

来源:Nature Genetics

在过去,很难通过有限的细胞遗传学分析来统计在ecDNA中发生的DNA扩增,但随着环状DNA文库富集方法和基于全基因组精细分析方法的出现,使得人们有可能更全面地研究ecDNA及其在癌症中的影响。

该研究不仅证明了肿瘤中ecDNA的存在,并初步分析了其作为癌基因载体(包括EGFRMDM2AKT1CDK4等原癌基因)具有活跃的转录能力和较高的染色质可及性。文章第一作者、杰克逊实验室Hoon Kim表示:“该研究结果展示了癌症ecDNA图谱。鉴于癌症的异质性,不同癌症类型之间的ecDNA结构和作用存在差异是肯定的。”

研究团队通过分析TCGA及Pan-Cancer全基因组分析计划数据库中的5022例临床肿瘤及正常组织对照的全基因组测序、RNA测序和ATAC-seq数据,描述了ecDNA的序列结构以及临床意义。为了顺利进行相关分析,研究团队最初验证了一种名为 AmpliconArchitect的工具。该工具可根据全基因组序列数据重建肿瘤中的局部扩增结构,并将其应用于3212个肿瘤样本和1810个非肿瘤样本的基因组序列数据中。

图:ecDNA广泛存在于多个癌症类型中。来源:Nature Genetics

研究发现并跟踪了肿瘤样本中ecDNA扩增事件的频率,发现ecDNA扩增事件广泛发生在大多数癌症类型中,而不是血液癌症或正常组织中,并且在460个肿瘤中发现存在至少一个环形扩增子。癌基因扩增在ecDNA上高度富集,同时,最常见的复发性癌基因扩增也出现在ecDNA上。

图:ecDNA上24个扩增最频繁的癌基因。来源:Nature Genetics

此外,与拷贝数匹配的线性DNA相比,ecDNA扩增事件导致的癌基因转录水平明显升高,并增强了染色质的可及性,更频繁地导致转录本融合。经过深入分析24个复发性癌基因扩增时,研究发现,超过三分之一的复发性癌基因出现在环状扩增上。超过一半的癌基因也是如此,其特征是特别明显的扩增事件。

通过综合RNA-seq和ATAC-seq数据分析某些ecDNA及其携带癌基因在癌症中的影响,以及肿瘤中有或没有环状扩增子患者的五年生存数据,结果显示了与ecDNA一致的潜在差异。值得注意的是,来自同一癌症类型、受ecDNA癌基因扩增驱动的患者,其生存期也明显短于不携带ecDNA的癌症患者。

图:ecDNA与肿瘤患者不良预后有关。a,肿瘤至少包含一个环状扩增子的患者的预后明显更差;b,结合疾病和患者队列参数,ecDNA扩增导致了更高的预后风险。来源:Nature Genetics

综合以上结果,基于ecDNA的癌基因扩增在癌症中很常见,且与染色体扩增不同,可为许多癌症类型患者带来不良的预后,揭示了ecDNA在肿瘤侵袭性中的潜在作用以及利用ecDNA进行预后研究的可能性。

该最新研究表明,利用人类癌症中的ecDNA进行诊断或治疗的潜力,可为癌症基因组学在患者群体中的广泛应用提供新的联系。虽然尚不清楚ecDNAs与癌症预后不良的详细机制,但通过对癌症的结构变异和其他特征的进一步研究,例如ecDNA如何产生以及如何维持,将有助于更好地理解产生包括ecDNA在内的基因组重排的机制,以开发新的靶向治疗方法。

参考资料:

1.Kim, H., Nguyen, N., Turner, K. et al. Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0678-2

https://www.nature.com/articles/s41588-020-0678-2#article-info

2.Pan-Cancer Study Reveals Extrachromosomal DNA Frequency, Possible Survival Impacts

https://www.genomeweb.com/sequencing/pan-cancer-study-reveals-extrachromosomal-dna-frequency-possible-survival-impacts

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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