乳腺癌是威胁女性健康的一大杀手，中国乳腺癌发病率近几年呈逐年递增之势，增速位列世界首位。乳腺癌可分为多种亚型，其中HER2亚型中的三阴性乳腺癌是最严重的一种，约占所有乳腺癌病理类型的15%，侵袭性强，预后差。由于三阴性乳腺癌的特殊基因表达，内分泌治疗和针对HER2的靶向治疗效果较差，目前三阴性乳腺癌只能依靠化疗。三阴性乳腺癌已经成为一道世界性难题。

随着研究的深入，科学家发现三阴性乳腺癌可能不是单一的类型。但迄今为止，针对三阴性乳腺癌的基因组研究主要集中在转录组和拷贝数上，对三阴性乳腺癌的生物学基础了解十分有限，尤其是基因组特征。虽然TCGA囊括了100多种肿瘤的多种基因组分析，但缺乏正式的临床评估。针对三阴性乳腺癌的多组学研究以及分类势在必行。

3月7日，中美英三国科学家共同在Cancer Cell 发表了三阴性乳腺癌的最新研究成果。该研究成功绘制了全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱，通过大量基因数据分析，研究团队证实：三阴性乳腺癌不是单一类型，该癌症拥有自己独特的亚型分类，且不同亚型之间可能在生存率、治疗敏感性方面存在差异。同时，该研究还首次发现了中国人群特有的三阴性乳腺癌基因突变，为寻找到三阴性乳腺癌的靶点提供了新的方向。

该研究由复旦大学肿瘤医院邵志敏教授、黄薇研究员团队、复旦大学附属肿瘤医院石乐明教授、王鹏教授研究团队联合美国和英国研究人员共同完成。结合RNA测序、外显子组测序和基于芯片的拷贝数分析（CNV），研究团队对来自复旦大学上海癌症中心的465例原发性三阴性乳腺癌样本进行了评估。其中，401例进行了CNV分析，360例进行了RNA测序，279例进行了癌旁组织和正常样本的外显子测序，最终绘制了全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。

研究概要图

通过大量基因数据分析，该研究团队在国际上首次基于多组学数据提出了三阴性乳腺癌分型。依据癌细胞表面蛋白质特征，研究人员将三阴性乳腺癌分为4个亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。其中，23%的中国三阴性乳腺癌病例属于腔内雄激素受体亚型。通过进一步分析，研究人员发现了不同亚型中特异基因位点，为每个亚型都找到了相关的生物标志物。例如，腔面雄激素受体型易发生ERBB2突变、CDKN2A缺失；免疫调节型癌细胞周围会聚集大量淋巴细胞，或许对免疫治疗敏感。

此外，研究团队还发现，其他基因改变在中国三阴性乳腺癌病例中似乎为过度表达。研究人员指出，与其他三阴性乳腺癌队列相比，PIK3CA和22号染色体的增益突变在中国三阴性乳腺癌患者中出现频率更高现。例如，PIK3CA突变在新分析的中国病例中占18％，相比之下，来自TCGA的非洲裔美国患者为5%。这是该研究领域首次公布的中国人群特有的三阴性乳腺癌基因突变。

邵志敏教授表示：“我们的研究结果促进了对三阴性乳腺癌的认识，细分了已有的基于转录组的乳腺癌分子亚型，有助于寻找更有针对性的治疗策略，为指导乳腺癌亚型的特异性治疗提供新的见解。”

虽然原发性三阴性乳腺癌通常被看作单一疾病，但基因组分析结果显示，这类癌症有明显的异质性。该研究突出了三阴性乳腺癌亚型的独特突变、拷贝数和转录组特征，对分子亚型特征进行了重要验证，并发现了新的潜在靶点和特定亚型的生物标志物，有助于改善靶向治疗。此外，针对新发现的特殊基因突变进行研究，或能开发出针对不同三阴性乳腺亚型的治疗药物，让患者获得有效的精准治疗，有助于早日解决三阴性乳腺癌这一世界难题。

参考资料：

Triple-Negative Breast Cancer Mutations, Subtypes Profiled in Chinese Patients

https://www.genomeweb.com/sequencing/triple-negative-breast-cancer-mutations-subtypes-profiled-chinese-atients#.XIHTKCJ742w

2.Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30096-0#