癌症是一类高度异质性的疾病，其中关键细胞过程的失调会引起致瘤性的发生。肿瘤免疫监视与肿瘤微环境对免疫应答的抑制都会导致肿瘤进展。在过去的几年中，DNA测序技术的迅猛发展加深了人们对肿瘤基因组及体细胞突变的认识，对癌症形成和发展的了解更加深入。测序技术的进步也对精准医学的发展起到了极大的促进作用。在精准医学中，大多数的词汇都强调将肿瘤诊疗的范围缩小到个体患者中。当前，癌症治疗主要依据表型生物标志物对患者进行分类，而精准医疗对此进行了改进和提升：利用患者的分子信息（包括基因组学和蛋白组学）对患者进行个体化的诊断、治疗、康复以及疾病预防。

肿瘤学处于精准医学研究的最前沿。此前的肿瘤治疗模式大多基于粗略的肿瘤分类，采用统一、流程化的治疗方案。如今，这种治疗方式正逐步演变为利用患者个人癌症基因组信息分析结果的个性化治疗。除此之外，另一种高成功率的癌症新型疗法便是免疫疗法，为医生、患者、研究人员都带来了极大的振奋。目前，癌症免疫疗法的策略包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、免疫检查点抑制剂以及癌症疫苗。以上治疗方法都已被证实具有临床效应，并拥有巨大的应用前景，但精准医学和肿瘤免疫治疗仍面临着一些挑战。

1. 肿瘤异质性和分子进化

无论是同一肿瘤还是不同肿瘤间都存在着大量的时间、空间上的异质性，这种异质性会导致表型变异，对治疗有着不同的应答，遵循着“适者生存”的自然法则。对于个性化癌症治疗来说，这是一个严峻的挑战。肿瘤内的异质性会增加癌症预后的复杂性，并可能导致肿瘤在治疗中发生转移。随着时间的推移监控基因组变化，可以帮助识别在治疗过程中驱动肿瘤进化的因子，并有可能发现耐药或肿瘤发展的分子靶点。肿瘤异质性研究技术的快速发展有助于我们理解肿瘤基因组图谱，这些技术包括循环肿瘤DNA的液体活检技术、循环癌症干细胞检测和分析以及多区域的下一代测序。

2. 耐药性

了解肿瘤的克隆组成、分子进化机制、对药物的应答反应和耐药性不仅仅是传统治疗面临的挑战，同时也是个性化癌症治疗的挑战。为提升患者治疗反应和临床治疗效果，医生需要检测癌症基因组以了解肿瘤的分子进化路径。此外，靶向互补性信号通路的联合癌症治疗方法，或通过控制免疫系统的免疫疗法都有希望在提升治疗效果的同时，克服肿瘤的耐药性问题。

3. 缺乏针对特定基因组变异的靶向药物

靶向治疗是基于每位患者的基因组特点和其体内特定癌症相关变异进行相应治疗，但是这种治疗策略由于缺乏针对特定基因变异的生化试剂而受到限制。在临床实践中，人们通常能够检测到癌症患者体内有意义的基因突变，但往往缺少针对这些突变的治疗药物。此外，还存在另外一种情况，那就是使用的靶向药物不具有抗癌作用，这种情况可能是肿瘤异质性和药物对于靶基因治疗的变异导致，也可能是不同患者间生理生化差异造成分子通路不一致导致。

1. 缺乏明确的治疗反应

在很多免疫治疗试验中，只有一小部分患者能产生持久的应答反应，并获得较长的生存期。但在一些临床案例中，免疫治疗甚至会促进癌症的进展。这些现实问题都强调了识别不同临床和分子特征的重要性，因为患者的临床和分子特征能够解释不同应答反应的形成。因此，我们必须找到哪些因素能够预测患者对治疗的反应。同时，临床医生也必须意识到难治性患者的过度治疗问题。

2. 寻找合适的患者

免疫疗法的局限性已经引起了研究者的关注。例如，CAR-T疗法在淋巴瘤中取得了成功，但在更常见的实体瘤中疗效不明确。尽管抗体能够改变免疫功能，帮助患者抵抗肿瘤，但就总体疗效来讲，成功率仍然偏低，仅为10%~30%。因此，准确判断哪些患者可能受益于免疫疗法是亟待解决的一个问题。确定患者独特的临床、基因组和分子特征将有助于我们识别可能影响治疗反应的因素，以提高难治性癌症患者的应答反应。生物标志物对于判断患者是否适合接受免疫治疗非常关键，但免疫系统的复杂性让免疫疗法的发展变得困难。

3. 使用联合免疫疗法提高治疗效率

研究者对通过联合免疫疗法来提升更多患者的免疫治疗效率有相当大的兴趣，包括将免疫疗法与化疗、放疗、靶向治疗，甚至是其他免疫疗法结合使用的联合疗法。但我们必须谨慎运用这些治疗方法。对生物学机制的理解使我们对这类联合免疫疗法的附加反应或协同反应充满了期待，然而免疫反应的复杂性可能导致一些意外事件发生，甚至是严重的不良反应。更关键地是，免疫疗法有明显的风险，如果医生没有严密监测和选择合适的治疗方案，个体自身有可能产生致命的免疫反应。

想要克服以上这些困难，临床肿瘤的精准医疗和免疫治疗需要多个学科的协同合作。大量基因数据需要与临床数据进行整合、分析，然后转化成能够指导临床决策的信息。此外，多学科协作能利用多组学数据来提升癌症的诊断、预后和治疗，还能确保癌症免疫疗法和联合免疫疗法的合理使用。

多年来，北京协和医院肝脏外科和转化医学中心专注肿瘤精准医疗和免疫疗法研究及其在临床中的转化应用。随着精准医疗向临床的转化，我们认为将癌症作为一种系统性、高度异质性和复杂性的疾病更为恰当。高质量的癌症护理要求我们建立一种拥有高度专业健康护理人员，并以医学肿瘤学家为核心的多学科协作（multidisciplinary team，MDT）诊疗模式。

1. 多学科方法

MDT团队的成员来自肝脏外科、放射介入科、放疗科、肿瘤内科、核医学科和病理科等专业。同时，研究小组中还有癌症生物学和生物信息学专家，他们可以帮助解读基因组变异信息。我们努力将分散的知识转换成一个整合、连贯的个性化治疗方案。

2. 以患者为中心模式

患者对于他们所接受治疗的认知取决于医疗的质量、治疗效果、医生和医疗小组在治疗互动中表现出的积极程度和互相理解，以及每位患者的个体价值观。因此，MDT团队提供的咨询模式是以患者为中心的模式，这意味着所有决策都需要考虑患者及其家庭与专业医疗团队间的医疗关系和人际关系。我们为每位患者提供面对面的咨询服务，并保证为患者制定个性化治疗方案和答疑的时间不低于半小时。

3. 决策以指南优先

MDT进行临床决策的基本原则是“指南优先”，也就是每个决策都有据可依，每位患者都是按照临床已接受、认可的指导方案进行治疗，为癌症患者提供合适的治疗方法，延长总生存率。

4. 定制个性化治疗方案

个性化治疗需要来自多个不同学科和护理领域的信息，因此，个性化癌症治疗意味着利用MDT进行临床决策。在MDT诊疗过程中，临床信息和基因组检测结果会由专家进行评审，以确定具有临床意义的结果。对于那些采用传统治疗方法失败的患者，例如手术、化疗和放疗，或者放弃传统治疗而尝试靶向治疗的患者，一旦有合适的靶向治疗方案或免疫治疗方案，都会与他们进行匹配。这些治疗方案会通过某个临床试验进行监管，或者使用经国家药品监督管理局（NMPA，原国家食品药品监督管理局）或美国FDA批准的药物。MDT还会根据患者的个人临床特征、基因组变异和特定肿瘤微环境等信息，利用免疫疗法或联合疗法制定个性化癌症治疗方案。

5. 社会公益

我们建立的MDT由919肿瘤精准免疫治疗专项公益基金支持运营。该机构是隶属中国社会福利基金会的公益组织，主要为肝胆癌患者提供免费服务，包括但不限于多学科咨询、肿瘤基因组测序和蛋白质表达分析来识别免疫系统的生物标志物。MDT的首要任务是提高公众对靶向治疗和免疫治疗已取得成就的认识，理清这些治疗方法的潜能和局限性。其次是指导患者进行临床试验，以使他们能够得到更好地治疗。我们还计划开展更多临床试验来实施个性化治疗方案。

尽管存在一些显而易见的挑战，但靶向治疗和生物标志物指导的临床试验已经产生了大量鼓舞人心的临床结果，这些结果正在推动着下一代测序技术、数据解读、药物研发临床前和临床周期试验技术的进一步发展，并成为临床实践的重大转变。此外，癌症免疫疗法，尤其是使用单抗免疫检查点抑制剂的治疗方法，对多种实体瘤展现出了良好的治疗效果。当免疫疗法与靶向药物联合使用时，可显著提升多种实体瘤治疗的应答率。相信在不久的将来，这些研究进展将提升更多癌症患者的生存率和生活质量。