自古以来，人类对鸦片罂粟（俗称“罂粟”）（Papaver somniferum L.）可谓又爱又憎，它既是人类的朋友，也是人类文明的敌人。在我国，罂粟的药用价值自宋朝以来历代医书多有记载，被视为治疗痢疾等症的良药。罂粟蒴果的汁液，是制取鸦片的主要原料，同时其提取物也是多种镇静剂的来源。罂粟含有多种生物碱，如吗啡和可待因等，其作用包括镇痛、止咳、止泻、麻醉等，但也会导致嗜睡和更严重的药物成瘾。罂粟学名“somniferum”的意思便为“催眠”，反映出其具有麻醉性。在医学上，阿片类镇痛药可用于减轻剧烈疼痛和姑息治疗，一直作为有效且低廉的治疗方法在临床中使用，但是由于该类药物容易成瘾，因此在开具处方时需要非常小心。

在已鉴定的生物碱中，吗啡属于苄基异喹啉生物碱（BIAs）。BIAs是异喹啉类生物碱的一大类，除目前常用的镇痛药吗啡和可待因外，还有抗癌药长春花碱、痛风抑制剂秋水仙碱等。多年来，为减轻、消除吗啡所带来的负面作用，各国科学家一直在寻找等效物来替换吗啡。但遗憾的是，BIAs中几乎没有吗啡喃类物质可以利用合成的方法实现商业化生产，目前罂粟仍然是唯一的商业来源。

2018年8月31日，西安交通大学叶凯教授研究团队在罂粟基因测序研究中取得了重大突破，相关研究结果发表在著名学术期刊《科学》（Science），论文题为“The opium poppy genome and morphinan production”。该研究成功绘制了罂粟的全基因组草图，揭示了罂粟基因组中发生的基因重复、重排和融合事件，并发现这些基因组进化事件导致罂粟中BIAs基因及其合成路径的形成。相信，该研究将成为罂粟植物研究领域具有里程碑意义的成果，为了解BIAs类化合物的合成途径，以及罂粟植物的改良和深入研究提供理论指导，也为使用合成生物学生产吗啡替代药物奠定基础。同时，该研究也为相关功能基因的挖掘提供了借鉴。

随着新技术的出现和价格的大幅降低，基因组测序已经成为未开发的非模式生物中植物代谢研究的有力研究工具，同时也是植物中生物合成关键酶和基因簇发现的基础手段。通过多种学科交叉融合加速植物天然产物基础研究和产业开发的例子已在多种植物中得以验证，这对于研究工具匮乏的非模式植物尤为重要。大型复杂植物基因组中存在大量重复序列，此前研究表明，罂粟的基因融合事件对BIAs代谢通路的进化具有重要作用，但高重复序列一直是基因组分析中的一大挑战。为克服这一困难，在该研究中，叶凯教授研究团队结合了多种测序技术，包括Illumina PE/MP测序（214x）、10x Genomics测序（40x）、PacBio测序（66.8x）。此外，叶凯教授研究团队还采用了Oxford Nanopore测序以及Illumina的BAC测序方法来进一步提高基因组组装的质量。

该研究共组装获得基因组2.72Gb，占预估罂粟基因组大小的94.8%。研究团队利用84个F2代个体构建的遗传图谱，将其中81.6%的序列锚定到染色体上，共组装得到11条染色体，contig N50为1.77 Mb，scaffold N50为204Mb。结合MAKER注释、同源蛋白序列注释以及来自7个组织的转录组数据注释三种方法，该研究共注释得到51,213个蛋白编码基因，9,494个非编码RNA，基因组完整性为95.3%。基因组重复序列比例为70.9%，其中45.8%为LTR逆转录转座子。

经过进一步的共线性分析，叶凯教授研究团队发现，在罂粟科毛茛科分化之前，也就是1.1亿年前，罂粟基因组发生过古片段加倍或全基因组复制（WGD）现象，并且在约780万年前还发生过一次WGD。此外，经过分析研究BIAs基因簇的进化历史，研究人员认为BIAs基因簇的形成应该发生在WGD事件前。该研究中，他们发现来源于WGD事件的25,744个罂粟基因中，89.3%的基因都有两个拷贝，10.7%的基因则超过两个拷贝。此外，来自WGD的基因重复主要富集在类似于“细胞氧化还原内稳态”和“转录正调控”序列区域。

研究人员将获得的罂粟基因组中所有的BIAs代谢相关功能基因定位到染色体或scaffold序列上，发现那可丁（提取自罂粟的止咳和抗癌药物）基因簇位于11号染色体上的一段584kb序列区间，伴随着STORR基因融合以及另外4个基因共同在生物途径中发挥作用，产生吗啡喃生物碱——二甲基吗啡（蒂巴因）。经分析发现，罂粟进化产生蒂巴因的能力发生在WGD事件之间。

另一值得一提的是，在一个由15个基因组成的苄基异喹啉生物碱基因簇中，细胞色素P450酶基因和氧化还原酶基因结合形成了STORR基因融合，该融合对于罂粟科吗啡喃生物合成的进化至关重要。在组装的11条染色体和34377个unplaced scaffold上，研究人员还发现了另外83个可能的基因簇，其中一些基因与11号染色体上BIAs代谢基因簇还具有共线性关系，且表达模式都与BIAs基因簇相匹配。以上研究结果表明，罂粟基因组中发生的基因重复、重排和融合事件对次生代谢产物的进化产生具有重要作用。在罂粟中，基因功能的独特性和基因表达模式的复杂性可能决定了哪些基因会形成基因簇。

目前，各国对于使用吗啡等效物以减轻病痛的满足程度各不相同：在美国和加拿大，需求满足率达到3000%，西欧为870%，中国为16%，俄国为8%，印度为4%，尼日利亚仅为0.2%。解决疼痛缓解或者姑息护理等问题，已经成为保证全球人类健康权益的当务之急，尤其是在中低收入国家，该问题已经迫在眉睫。该最新研究的发表不仅是罂粟基因组测序研究的重大突破，更为人们改良吗啡等罂粟药用代谢产物提供了可能的生物途径，也必将能够帮助更多病人缓解疼痛。

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