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股票又双叒叕跌了!NBT最新研究揭示CRISPR-Cas9可导致大量DNA缺失和复杂重排

科学界对CRISPR-Cas9技术在临床应用方面的质疑由来已久,除了一直备受关注的脱靶效应外,CRISPR-Cas9基因编辑系统可能引发的免疫问题也曾在今年6月引起轩然大波。最新的一项研究发现,基因编辑技术可能远不止以上两个问题,CRISPR-Cas9系统还有一个不得不解决的难点,那就是可能在靶点附近导致大规模DNA删除,甚至引起DNA重排。

2018年7月16日,英国Wellcome Sanger 研究所研究人员在Nature Biotechnology发表了关于CRISPR–Cas9技术的最新研究成果,研究人员在小鼠胚胎干细胞、造血祖细胞和人分化细胞系中,发现了显著的靶向诱变,在Cas9靶点附近发生了大量DNA缺失和复杂的DNA重排事件。该研究由Kärt Tomberg 和Allan Bradley共同领导完成,文章题为“Repair of double-strand breaks induced by CRISP–Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements”

在此前的研究中,Cas9诱导的遗传改变大多研究报道的是靶点和远端脱靶序列附近。而在这项最新研究中,研究人员报告了显著的靶向诱变。研究团队使用长读长测序和PCR技术,对大量细胞进行了测序和基因分型,发现由单指导RNA/Cas9引入的DNA断裂会经常发生数千碱基的缺失,并且是远离外显子上游或下游的数千个碱基。大量的DNA缺失会影响临近基因或调控序列,进而改变细胞功能。

在进一步实验中,研究人员得出结论PigA表达的丧失可能是由外显子的丢失引起的,而不是对内含子调控元件的损害。此外,研究团队还确定了切割部位远端的突变和交叉事件。由CRISPR/Cas9编辑引起的有丝分裂活性细胞中观察到的基因组损伤可能具有致病后果。

研究人员表示,在所有研究的细胞中都存在广泛的靶向基因组损伤,并且损伤不仅限于靶标位点。鉴于目标基因可能具有转录活性,如此广泛的诱发突变很有可能引发肿瘤形成。此外,在编辑数十亿个细胞的临床应用背景下,产生的大量不同突变将导致更多可能的致病性突变。如果这种突变发生在干细胞和祖细胞,后果将难以预料。所以在进行离体基因编辑时,进行彻底的全基因组检测非常有必要。

Editas由张锋和Jennifer Doudna于2013年创立,图片来源:Editas官网

可想而知,该文章的发表再次给基因编辑研究领域带来了冲击,据悉,美国基因编辑上市公司Editas Medicine股价下跌,最大幅度接近10%,损失多达10亿元。Editas由张锋和Jennifer Doudna于2013年创立。2016年1月,Editas 在美国证券交易委员会递交了在纳斯达克挂牌上市申请,2月Editas成功上市,共募集资金1.09亿美元,成为首家采用新型技术来改写基因缺陷的上市公司。

Editas Medicine股价最大幅度接近10%,图片来源:新浪财经

或许,正是因为科学界对CRISPR-Cas9基因编辑技术给予了太高了期待,所以几乎每次基因编辑的重磅研究结果发表都会引起轩然大波。此前Nature Medicine曾同时发表两篇文章,报道了CRISPR-Cas9技术可能增加致癌风险,一时引起了大基因编辑公司的股票暴跌。但随着新研究的不断涌现和技术的不断完善,更多的专家表示,相关问题一定会引起注意,并尽量避免,但这并不意味着CRISPR技术无法应用到疾病治疗中。

毫无疑问,CRISPR-Cas9确实打开了靶向基因编辑的新大门,但任何新技术的进步与应用都不是一帆风顺的。只有不断发现问题、解决问题,才能更快更好的为临床和疾病研究做出贡献,相信CRISPR/Cas9也能在不断的质疑声中不断改进,并安全高效地应用于临床。

 

 

参考资料:

1. Repair of double-strand breaks induced by CRISP–Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements

2. http://www.editasmedicine.com/

3. 重磅 | 张锋等人慌了,其公司股价暴跌,最高跌去10亿人民币!CRISPR编辑居然容易导致大片段缺失等严重问题

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本文由来源 微信,由 戴胜 整理编辑!

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