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Nature Medicine:华中科技大学发现肿瘤抑制新通路,为靶向治疗提供新位点

2018年5月7日,华中科技、美国德克萨斯州大学彭广课题组等人在Nature Medicine上在线发表了题为"ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade"的文章,该研究发现染色质重塑因子ARID1A与MMR蛋白MSH 2相互作用,ARID1A对MMR和突变有调节作用,这可能是其抑瘤作用的原因之一。为扩大SWI / SNF通路突变肿瘤患者免疫检查点阻滞的应用提供了机制基础。

ARID1A( AT-富相互作用域1A,又称BAF250a )是肿瘤中最常见的突变基因之一。大多数ARID1A突变都是失活突变,导致ARID1A基因表达缺失,从而使ARID1A成为一个很差的治疗靶点。因此,研究ARID1A缺乏症对ARID1A突变型肿瘤治疗的影响具有重要的临床意义。

ARID1A与MSH2交互

在蛋白质组学中,我们发现ARID1A与错配修复(MMR)蛋白MSH 2相互作用。ARID1A在DNA复制过程中向染色质中吸收MSH 2,促进MMR的产生。反之,ARID1A失活会损害MMR,增加突变。ARID1A缺失与微卫星不稳定性、基因组特征、C>T突变模式和多个人类肿瘤类型突变负荷增加有关。

ARID1A缺陷通过调节MMR来促进可变性

同一基因小鼠ARID1A缺乏的卵巢癌细胞株形成的肿瘤,突变量增加,肿瘤浸润淋巴细胞数增加,pd-L1表达增加。值得注意的是,抗pd-L1抗体治疗可降低小鼠的肿瘤负担,延长小鼠的存活时间,但不能抑制ARID1A野生型卵巢肿瘤的发生。这些结果表明ARID1A缺陷可能导致肿瘤MMR和突变表型受损,并可能与免疫检查点阻断治疗有关。

ARID1A缺陷与MMR缺陷突变表型相关

在本研究中,研究人员发现染色质重塑因子ARID1A与MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A对MMR和突变有调节作用,这可能是其抑瘤作用的原因之一。与研究人员之前的研究发现一致,先前的研究表明ARID1A突变与肿瘤样本分析中的MSI相关,ARID1A突变与高级别子宫内膜癌的预后相关。免疫检查点封锁是癌症治疗中最有希望的新方法之一。

ARID1A缺陷型肿瘤表现出TIL增加,免疫检查点激活以及对免疫检查点阻断疗法的敏感性

因此,临床迫切需要确定可能受益于特定免疫治疗的分子肿瘤亚型。该研究结果提示ARID1A状态是Pd-1-PD-L1免疫检查点通路抑制剂的潜在预测因子。最近,发现编码SWI / SNF复合物组分的PBRM1突变与免疫治疗的益处有关。该研究可能为扩大SWI / SNF通路突变肿瘤患者免疫检查点阻滞的应用提供了机制基础。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0012-z

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本文由来源 iNature,由 白云 整理编辑!

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