成立于2016年的Grail是一家专注癌症早期检测的生命科学公司，拥有行业领先的液体活检技术。2017年Grail的B轮融资金额高达9亿美元，利用这几笔资金，Grail率先启动了“循环游离基因组图谱研究”（Circulating Cell-free Genome Atlas Study，CCGA），该试验将招募10,000名受试者，使用全面的靶向panel和超深度测序策略对其血液样本进行分析，并追踪受试者五年，分析其cfDNA模式和水平变化，助力随后的液体活检研究与产品开发。

4月18日，在美国癌症研究协会(AACR)2018年会上，Grail的研发总裁Alexander Aravanis博士在“Development of plasma cell-free DNA (cfDNA) assays for early cancer detection: first insights from the Circulating Cell-Free Genome Atlas (CCGA)”的报告中公布了CCGA研究的初步成果，研究显示，Grail通过对三种原型检测方法的试验数据进行分析，证明开发一种能够进行多种癌症类型早期检测，且具有99%以上特异性的血液检测方法是可行的。

该研究是CCGA的一项预先子研究，Grail的研究团队对三种原型测序方法进行了评价，以期找到早期癌症血液检测的潜在方法。研究人员对878名尚未接受治疗的新诊断癌症患者和580名未被诊断为癌症参与者的血液样本都使用三种原型检测方法进行了测序，涉及20余种癌症类型的所有发展阶段。

三种测序分析方法包括：

• 对cfDNA和白血细胞进行靶向配对测序以检测体细胞突变，如单核苷酸变体、小片段插入和/或缺失;
• 对cfDNA和白细胞进行全基因组测序，以检测体细胞拷贝数的变化；
• 对cfDNA进行全基因组亚硫酸氢盐测序，检测cfDNA甲基化异常。

  

Alexander Aravanis

Alexander Aravanis博士表示，我们的结果表明，可以通过血液检测进行癌症早筛，并且假阳性率非常低，Grail的下一步计划是分析来自CCGA的其他数据集，包括在独立数据集中验证已有的研究结果，并进一步优化血液检测分析方法。

特异性分析

在早期血液检测试的开发试验中，高特异性对于最大限度地减少假阳性结果非常重要。在所有评估的三项检测中，只有不到1%的参与者（580人中有5人）在未得到癌症诊断的情况下发现了“类似癌症”的信号，表明该检测的特异性大于99%，方法可行。研究人员通过进一步纵向跟踪证实，5位检测有类似癌症信号参与者的2位被诊断患有癌症，说明类似癌症信号能够成为未确诊癌症的一项指标，其余3位参与者的后续研究仍在进行。

意义未名的克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential ，CHIP）是一种已知存在于白血细胞cfDNA中的混杂生物信号，它可能会增加假阳性结果。因此，在该研究中，研究人员将对白细胞和cfDNA进行了配对测序，以鉴定非癌症突变，研究结果显示，来自白血细胞的体细胞（非遗传）突变占患癌参与者鉴定的所有突变的66％，占非癌参与者鉴定的所有突变的78％。

灵敏度分析

表：对肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌和食道癌的联合检出率(敏感性)为95%

研究初步分析表明，3种原型方法都可以在不同癌症类型中检测到强烈的生物学信号，而这些信号通常不会被检测筛选到，最终导致癌症患者的生存率低（5年癌症特异性死亡率大于50％），包括肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌和食道癌等。Grail的研究发现，这些生物信号在癌症各个阶段都可以被检测到，并且会随着癌症的发展增加。在试验采用分析方法中，评估全基因组的分析表现最好，而全基因组亚硫酸氢盐法的检出率最高。

液态活检作为可用于癌症早筛的一种无创检测技术，一直以来备受科研和临床研究的关注，但仍存在很多挑战，基因检测本身会存在一些误差，这需要通过临床试验积累癌前信号来解决，癌前信号可以区分非癌症患者和早期癌症患者，Grail公司的最新研究表明，利用血液进行癌症的早期筛查不仅可行，而且还具有高度特异性，无疑大大推动了液体活检的临床落地进程。