科研

同日两篇Science,揭示免疫疗法为何对大多患者无效?

肿瘤免疫治疗是近年来医学领域最具前景的研究方向之一。2017年是全球免疫疗法大放异彩的一年。我们见证了两个CAR-T疗法获批上市,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物,在不同的癌症研究和治疗领域频获突破。EvaluatePharma预测,2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。

国内的免疫疗法研究同样如火如荼,继前两年国内企业相继布局PD-1/PD-L1研发之后,今年中国企业在CAR-T领域赶上了全球步伐。2017年12月11日,南京传奇生物提交的CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请。2017年12月13日,信达生物的信迪单抗注射液上市申请获得受理,用于治疗霍奇金淋巴瘤,成为国内首例提交上市申请的国产PD-1单抗。专家预测,2018年,免疫治疗将进入高速增长期,新药比以往任何时候都将更快地进入市场。

虽然免疫疗法在某些情况下取得了显着的效果,但还存在一个迫切的问题:临床上只有20%的患者能够对免疫疗法产生应答,为什么对大多数患者仍是无效?如果癌症免疫疗法想要取得更广泛地成功,我们就不得不对那些失败的案例进行详细研究,找到抵抗机制和潜在的药物靶点,扩大受众范围,让更多的患者受益。

1月4日,来自Dana-Farber癌症研究所的两个独立研究小组在顶级学术期刊《科学》发表了两篇文章,分别报道了晚期肾癌患者使用免疫检查点抑制剂治疗效果分析研究,和黑色素瘤细胞对免疫疗法的抵抗机制研究。

据报道,两个研究小组得到了一致的研究结果,发现了癌细胞中的一种遗传机制,这种遗传机制是通过染色质重塑复合体(SWI/SNF)的自身变化,严格控制免疫检查点的阻断,能够决定癌细胞是否抵抗或响应免疫检查点抑制剂。SWI/SNF的组成部分由不同的基因编码,包括ARID2PBRM1BRD7。SWI/SNF可打开紧密缠绕在一起的DNA,使特定基因被读取、激活和转录。

第一篇文章“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”,由Dana-Farber癌症研究所Eliezer Van Allen博士和Toni Choueiri博士主持。他们发现了检查点抑制剂免疫疗法对部分患有透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的转移性肾癌患者有效的原因。

其他癌症如黑色素瘤、非小细胞肺癌等均有较好的免疫治疗响应,因为这些癌症含有较多的基因突变,可以产生更多的特异性“新抗原”,有助于患者的免疫系统识别、攻击肿瘤,使癌细胞的“微环境”成为抗肿瘤T细胞的热点。理论上,因为ccRCC的癌细胞基因突变很少,免疫治疗的预期效果应该较差,但是研究发现部分患者却仍取得了良好的免疫治疗响应,科学家因此选择了ccRCC进行了研究。

为了探究影响ccRCC对免疫疗法产生应答的深层原因,研究人员使用全基因组DNA测序方法,分析了35名接受 PD-1 免疫检查点抑制剂Nivolumab治疗的ccRCC患者的肿瘤样本,同时也分析了63例给予类似药物治疗ccRCC患者的样本。研究发现,能够响应免疫疗法且生存期和无进展生存期较长的患者均缺乏功能性基因PRBM1,该基因编码的蛋白质为BAF180,是SWI/SNF中PBAF亚型的一个亚基。PBRM1基因功能的缺失导致癌细胞上调了其他基因的表达,包括参与免疫系统刺激、被称为IL6/JAK-STAT3的基因通路。

目前,研究人员正在准备通过更多的随机对照试验,验证这些特定基因变化对免疫疗法的影响,争取早日开展前瞻性临床试验。

第二篇文章“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”,由Dana-Farber癌症免疫治疗研究中心主任Kai Wucherpfennig博士和Dana-Farber的Shirley Liu博士主持,研究了黑色素瘤细胞对免疫疗法的抵抗机制,从不同的角度回答了这个问题。

研究小组使用CRISSPR/CAS9技术筛选了黑色素瘤细胞的基因组,找到了100个控制黑色素细胞瘤对T细胞杀伤产生抗性的基因。如果这些基因失活,癌细胞将对T细胞杀伤变得敏感。为缩小研究范围,Wucherpfennig团队与Van Allen团队首先确定了SWI/SNF的PBAF亚型参与了癌细胞对免疫T细胞的抵抗。

通过进一步验证研究,当PBRM1基因被敲除后,黑色素瘤细胞对T细胞杀伤变得更加敏感,并且能够产生一种信号分子,吸引更多T细胞聚集到肿瘤。此外,PBAF亚型的另外两个基因,ARID2BRD7突变也被证明与检查点抑制剂的响应有关。其中ARID2功能缺陷的其他癌症患者对免疫疗法响应更好。

研究人员表示,这些基因失活能提高T细胞介导的肿瘤攻击反应,让癌细胞对免疫疗法更加敏感。因此,这些基因的蛋白产物预示着潜在免疫疗法新靶点,从而扩大免疫疗法靶标,尤其是那些迄今为止免疫疗法还未能治疗的癌症,让更多的癌症患者受益。

参考文献:

1.Cancer Immunotherapy Resistance Related to Chromatin Remodeling Genes.

2.Mechanism for resistance to immunotherapy treatment discovered.

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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