作为精准医疗的重要组成部分，基因组测序项目近些年来持续火热，但在过去的一年半内，其引发的法律问题已越来越引起了人们的关注。正如科学家所担心的，基因检测并非完美，它并不总是能带来答案，有时也会带来疑惑。

2016年2月，一纸诉讼开启了一场个人与基因检测公司的持续纠纷，首次将遗传变异分类引发的法律问题带进人们的视线中。Amy Williams因其子Christian的死亡向美国最大的分子诊断公司Quest Diagnostics及其子公司Athena Diagnostics提起诉讼。她认为，正是该公司对遗传变异解读的失误，才导致她的儿子Christian Millare在2008年1月死亡。

2007年，Athena Diagnostics公司为患儿Christian Millare进行了一系列检查。检查完成后，Athena Diagnostics公司表示，Christian存在一个未知的基因突变。但由于没有明确的遗传学诊断依据，医生对他采取了保守治疗。2008年1月5日，两岁的Christian疾病发作并不幸去世。

六年后，考虑到重建家庭，Amy想对自己的基因进行检测，以了解夺走他儿子性命的疾病是否会影响她未来的孩子。她再一次选择了Athena Diagnostics公司，但除了她的检测结果，她还要求公司提供了Christian的实验室报告。随后，她在更新过的报告中发现，公司将此前Christian的未知变异归类为与疾病相关的突变，这一突变意味着他患有一种名为“Dravet综合症”的儿童期癫痫。更重要的是，一些用于治疗癫痫的药物可能会增加Dravet综合症患儿的死亡风险。她认为，公司将Christian体内检测到的一个基因变异划分为不明变异（VUS）是非常疏忽的，这个判断导致Christian继续接受了一些导致病情恶化的治疗，最终导致了他的死亡，如果公司能够将这个变异归为致病突变，那么Christia的生命或许能够延续。

在该案件中，值得关注的是，几家公司都反对这些指控，均要求法庭驳回上诉。Athena Diagnostics公司表示，2007年的实验报告强调了检测结果的不确定性。当时公司曾强烈建议过对Christian的父母进行进一步检测，但未能进行；而只有这些附加的检测才能给出最后的诊断结果。

虽然该案件目前仍未得到判决，但在上月召开的美国分子病理学会（AMP）年会上，参会者和诸多嘉宾都针对该事件提出了顾虑和思考。会上讨论的中心问题就是实验室检测和医学实践间存在的障碍，以及这种情况在将来是否会发生改变，并将如何改变。同时，在这场持久的探讨中，参会者均表示，这一事件已经为行业敲响了警钟，并应将思考的范围扩大到这个特殊案件之外。很多嘉宾都对提供基因检测与精准医疗实践之间模糊的法律界限表示了顾虑。

面对基因组变异划分标准日益突出的问题，实验室应该如何向医生们解释这些基因变异的结果？这些数据又如何在科学界得到共享？

分类和重分类

当前，基因组变异解读的责任问题是非常复杂的，因为在一个缺乏标准化的领域中，难免会遇到定义模糊的问题。

虽然越来越多的组织及公司开始采用美国分子病理学会（AMP）和美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）提出的指南，但这些指南都是自愿依从的，而且这个领域也在不断发展中。此外，近期的研究表明，即使使用相同的解读框架，不同实验室的病理学家也存在分歧，甚至在某些情况下，对于同一个变异的致病性，不同机构会有着截然不同的结论。

在2016年AMP年会上，研究人员曾分享了来自于AMP工作小组名为“VITAL项目”的早期研究数据，该计划旨在揭示不同实验室对于相同遗传变异的解读存在差异的确切原因。结果显示，即使AMP采用使变异解读更统一的策略或依据指南，差异也仍然存在。例如，就在关于定义一个PDE11A基因变异的问题上，业界的观点从良性到致病性便存在明显的两极分化。正如UCLA 大学病理学教授Wayne Grody在AMP一个专题报告中所说：“致病性、疑似致病性、不明变异（VUS），这些都不是原本就有的名词，它们是我们目前对遗传变异能做到的最好解释。”

如果Quest Diagnostics公司的撤诉申请失败的话，William提出的诉讼将按照简单的医疗疏忽进行裁决。但法院将面临一个问题，公司曾将患儿的遗传变异归为VUS，这种行为是否属于医疗疏忽事件？如果是这样，法院应根据2007年关于该变异的文献资料、实验室内部在当时采用的变异分类方法，以及这方面实践标准的专家证词进行判决。也就是说，判决的依据不应是ACMG目前用于变异解读的标准，而是发出报告时所执行的标准。

但Amy Williams指控，她通过查找文献发现，在2006年，也就是患儿的DNA被检测之前，澳大利亚便有一个家庭就确定了相同的SCN1A基因变异。因此，她指控公司本有足够的资料，能在患儿进行基因检测前就重新归类好这种变异。此外，在进行检测期间，已经有两篇文章中报道了在一个女孩体内发现了患儿的这种变异，而这个孩子目前仍生活在加拿大。但是公司反驳道，通过对其父母的检测结果，Christian的变异并不能被归为新生突变（de novo mutation），而那两项研究讨论的是一种确定的新生突变，因此这两项研究的结果并不能支持Christian的变异是致病性的。

在AMP年会上，犹他大学ARUP实验室医学主任Elaine Lyon反复强调，基于现有的准则或早期指南，病理学家都有正常理由将患儿的变异归类为一种未知变异，这种观点反驳了公司存在疏忽的争论。正如Elaine Lyon所说，一个案例并不能代表所有问题，而且VUS变异也并不意味着是良性的。

如果说基因突变的初次分类是实验室潜在风险的一个主要来源，且只是Amy Williams案例中的一部分，那么公司将基因变异的二次分类对案件和病理学家而言同样值得思考。

Amy Williams还认为，公司没有尽早通知她对其子VUS变异进行再次分类的情况，这又一次违反了CLIA监管条例。但是在AMP年会上嘉宾认为，实验室监管机构的指导方针并未要求在特定的时间点来重新查询科学文献并对变异进行重新分类，而只是在某些时候才需要进行这些操作。同时，虽然不清楚公司以何种信息在二次分类时将患儿的VUS变异归类为致病性，但是有可能这种变异的致病性只是针对患儿个人的。

对于本次案件中涉及的纠纷，这已经不是新问题了。即使使用单基因测序技术，也依然会存在着VUS。遗憾的是，这并不会是这类案件中的最后一起，虽然该案件发生在“NGS时代”之前，但我们不得不将其放在“NGS时代”中解决，因为这或许是未来行业内诉讼案件的趋势。

毫无疑问，将这些不明变异进行再分类依赖于更多数据及病例的基础，但在下一个病例出现之前，我们应如何进行判断？实验室应该如何向医生们解释这些基因变异的结果？

或许目前我们还无法回答，但只要不停下探索的脚步，我们终将找到答案。