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测序周报丨再谈单细胞测序技术的前瞻应用

2015年,中美相继提出精准医疗计划。该计划的提出引爆了全球的基因测序市场,为测序技术的发展起到强劲的推动作用。随着基因测序这项“高大上”的技术逐渐走入百姓的生活,人们对于产前无创筛查、癌症基因诊断等医疗手段越来越认可。单细胞测序技术在人类优生优育、肿瘤以及神经科学研究等几个重点领域的应用为医生提供更为精准的决策依据,为个性化预防、治疗提供技术支持。

单细胞测序技术

美国国家科学院院士谢晓亮教授是单细胞测序技术领域的领军人物。2012年,他研发的单细胞测序技术能够测序单细胞中90%的基因组。传统的基因测序是以数量巨大的细胞为基础,分析获得的是平均性数据,忽略了细胞间的异质性,少数细胞的突变也会被掩盖,比如早期癌细胞。2013年,《科学》杂志将单细胞测序列为年度最值得关注的六大领域榜首,《自然方法》杂志将单细胞测序的应用列为2013年度最重要的方法学进展。单细胞测序能够单细胞中较小的DNA序列变异,发现个别细胞之间的遗传差异,是科学发展的一大创举。

优生优育

胚胎植入前进行遗传学筛查和诊断(PGD/PGS)可以显著提高试管婴儿成功率。然而也只能对基因组中的一个、或少数几个位点进行筛查和诊断,临床医生们所能获得的信息相当有限。单细胞全基因组测序技术能够对胚胎进行结构异常、甚至是点突变的检测,分辨率极高,对体外受精卵分裂产生的极体进行基因组测序能够为临床医生们进行胚胎植入前的遗传学诊断和筛查提供非常有价值的帮助。这对于那些携带有染色体异常却又迫切地想要一个自己的健康孩子的夫妻来说无疑是一大福音。

陆思嘉博士是多次退火环状循环扩增(MALBAC)技术的发明人,陆博士带领团队将MALBAC技术应用于生殖细胞的单细胞水平全基因组测序,在单细胞水平下全面衡量遗传信息,开展胚胎植入前遗传学诊断、筛查。MALBAC技术应用于PGD,已造福了包括地中海贫血、遗传性耳聋等50多种单基因病患者。最早两例通过MALBAC技术得到的试管婴儿目前已经3岁了,她们都很健康、聪明。

北京大学第三医院院长乔杰则表示:“单细胞测序为PGD/PGS提供了有力的工具。”

肿瘤研究

关于单细胞测序技术在肿瘤研究方面的应用,美国安德森癌症中心的Nicholas Navin说:“单细胞测序技术是一项非常强大的技术,可以帮助我们发现肿瘤细胞里的基因组变异。”

单细胞测序技术在疾病的预后和病情监测方面都能为肿瘤研究人员提供大量的信息。肿瘤组织是一种高度异质性的组织,肿瘤细胞的突变速率非常快。如果能够确定肿瘤组织中哪些细胞克隆具备转移能力,哪些对化疗药物敏感,这对于临床研究工作都非常有帮助。尤其是对循环肿瘤细胞(CTC)进行全基因组或者转录组测序,对于疾病的诊断、监测和治疗都至关重要。因为这些CTC细胞就是导致肿瘤转移的元凶。

神经学研究

个体大脑细胞是独一无二的——这些细胞表达不同的基因,承担不同的功能。确定一个人的不同神经元的基因组只能采用单细胞基因组测序的方法。索尔克研究所的科学家采用单细胞基因组测序的方法发现同一个人中不同的神经元基因组存在多样性。

为了更好地理解这种多样性,2016年,美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)等四个中心合作开发了首个大规模高效方法,用于人类大脑神经元不同亚型的鉴定。张鹍教授领导四个研究团队开发了一个全新的基于单细胞核RNA测序的技术平台。通过对分布在脑皮质中6个不同Brodmann区域的3200多个神经元细胞进行单细胞核测序分析,确定了16种神经元亚型。该研究奠定了“绘制”人脑神经元细胞基因活性方法的基础。同时,可以帮助我们更好的理解人脑正常功能及疾病异常,包括阿尔茨海默氏症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等。

张鹍教授说:“这项研究构建了一个完整的体系去观察以及比较单个神经元细胞,这可以帮助我们认清究竟有多少类亚型的脑神经元细胞存在。未来,脑部疾病或异常患者可以获得更精准的诊断及个体化的治疗。”

此外,单细胞测序技术在微生物、免疫、干细胞等领域的发展,也正成为科学研究的焦点。单细胞测序技术开启了医疗行业的新时代。在单个细胞水平探讨生命过程是未来的研究热点,人们会以全新的视角探究生命活动规律,造福人类健康。

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本文由 SEQ.CN 作者:王迪 发表,转载请注明来源!

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